193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 nos képletü alkilidén-triaril-foszforánnal például 30°C-tól 130°C-ig terjedő hőmérsékleten 1 — 10 óra hosszáig melegítve egy VI általános képletű nem konjugált észtert ad, amelynek kettős kötése migrálva egy VII általános képletű konjugált észtert eredményez, vagy egy VIII általános képletű oxalát egy IX általános képletű alkílidén-triaril-foszforánnal pél* dául 30°C-tól 130°C-ig terjedő hőmérséklettartományban 1 — 10 óra hosszáig melegítve egy VII általános képletű konjugált észtert eredményez, ahogy a [C] reakcióvázlaton bemutatjuk, amelyen a képletekben R20 jelentése alkiléncsoport vagy egyes kötés. Más módszer szerint előállíthatok egy X általános képletü (halogén-formil)-karbonsav valamilyen adott esetben N-védett XI általános képletű tiokarbamiddal alkoholban 30°C- tól 90°C-ig terjedő hőmérsékleten 1-5 óra hoszszáig való melegítésével végzett gyűrűzárási reakciójával a [D] reakcióvázlat szerint —- ahol R21 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen amino-védőcsoport — így egy XII általános képletű amino-tiazol-észtert kapunk. Ha a VII vagy XII általános képletű vegyületben R3 és/vagy R6 jelentése valamilyen karboxil-védőcsoport, az szokásos módon valamilyen savval, bázissal, Lewis-savval és kation-megkötővel, hidrogénnel és katalizátorral vagy hasonló módon távolítható el előnyösen valamilyen inert oldószerben -60°C-tól 100°C-ig terjedő hőmérsékleten 1/6 — 10 óráig reagáltatva, így a megfelelő szabad savat kapjuk. Az oldallánc-karbonsavak előállítási példáit az előállítási példák leírásánál adjuk meg. (8) Reakciókörülmények. Az (1) — (7) pontokban említett reakciók általában -60°C-tól 120°C-ig, előnyösen -20°C-tól 80°C-ig terjedő hőmérséklettartományban 10 perctől 10 óráig terjedő idő alatt mennek végbe a reakció típusától függően. Oldószert használunk. Az egyéb körülmények (például keverés, rázás, inertgáz bevezetés, szárítás) a szokásosak. A reakcióknál alkalmazott oldószerekre jellemző példákként szénhidrogének (például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol, xilol) halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, triklór-etán, klór-benzol), éterek (például dietil-éter, metil-izobutil-éter, dioxán, tetrahidrofurán), ketonok (például aceton, inetil -etil - keton, ciklohexanon), észterek (például etilacetát, izobutil-acetát, metil-benzoát), nítro-szénhidrogének (például nitro-metán, nitrobenzol), nitrilek (például acetonitril, benzo-nitril), amidok ( például formamid, acetamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav-triamid), szulfoxidok (például dimetil-szulfoxid), karbonsavak (például hangyasav, ecetsav, propionsav), szerves bázisok (például dietil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, kollidin, kinolin), alkoholok (például metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol, benzil-11 alkohol), víz és egyéb ipari oldószerek és ezek elegyei említhetők. (9) Feldolgozás. A termékek a reakcióelegyből a szennyezé sek (például oldószerek, elreagálatlan kiindu lási anyagok, melléktermékek) szokásos módszerekkel (például extrakció, bepárlás, mosás, bepárlás, kicsapás, szűrés, szárítás) való eltávolítása után szokásos feldolgozási módszerekkel (például adszorbeálás, eluálás, desztillálás, kicsapás, elválasztás, kromatográfia) vagy az említett eljárások kombinálásával nyerhetők ki. (10) Szájon át való alkalmazhatóság. Egyes I általános képletű vegyületek, amelyek R2 csoportként metiléncsoportot tartalmaznak jól felszívódnak az emésztőrendszeren át és orális cefalosporinokként alkalmazhatók. Különösen jelentősek, azok, amelyek Rs csoportként i hidrogénatomot, vinil-, ciano-vinil-, trifluor-propenil-, acetoxi-metil-, karbamoiloxi-metil- vagy tiadiazoliltio-metil-csoportot tartalmaznak. Megjegyzendő, hogy az olyan I általános képletü vegyületek, amelyekben R2 jelentése egyes kötés, dimetilén- vagy trimetilén-csoport, vagy amelyekben nincs karboxilcsoportot tartalmazó 7-béta-oldallánc, gyakorlatilag belsőleg nem szívódnak fel. Az R szubsztituensben amínocsoportot tartalmazó vegyület valamilyen savval, például ásványi savval (sósav), karbonsavval (triíluorecetsav) keverve sót képezhet. A következő példák szemléltetik a jelen találmány megvalósítását. A példákban a „rész" kifejezés tömegrészt és az „ekvivalens” kifejezés a béta-laktám kiindulási anyag mólekvivalensét jelenti. A „cisz” és„transz” jelzések az oldalláncban lévő kettős kötéshez kapcsolódó amid és karboxil szubsztituensek viszonylagos helyzetét jelzik. A fermékek fizikai-kémiai állandóit táblázatokban összegezzük, amelyekben IR cm'1 értékeket, NMR ó-értékeket és J Hz-ben megadott kapcsolási állandókat jelent. Egy geometriai izomerelegy NMR-spektrumában a két vagy több részre felhasadó jeleket vesszővel elválasztott kémiai eltolódásokkal és a multiplicitási jel előtti felhasadási számmal és „x" jelzéssel adjuk meg. A reakcióelegyet általában, szükség esetén valamilyen oldószer (például víz, sav, diklór-metán) hozzáadása után, mossuk, szárítjuk és bepároljuk, és a termék kiválik. Minden bepárlást csökkentett nyomáson hajtunk végre. Rövidítések (a leírásokban és táblázatokban) : AOM = acetoxi-metil-; bp. = bomláspont; BH = benzhidril- = d ifeni 1-met i I - ; Bu = = but il-: BOC = terc-butoxi- karbonil-; Bzl = benzil-; Cbz = benziloxi-karbonil-; E = transz-; exo = 3,4-kettős kötés helyzeti izomer a 7-helyzetű acil-oldalláncban; Me = metil-; MÉM = (metoxi-etoxi)-metil-; op. = olvadáspont; Ph = feni!-; 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
