193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 különböző tudományos és szabadalmi közleményekben leírják. (3) Amidálás. Egy 11 általános képletü amin vagy valamilyen reaktív származékának szokásos reakciója egy III általános képletű karbonsavval, vagy annak valamilyen reaktív származékával I általános képletü vegyületet vagy annak származékait eredményezi, amint az [A] reakcióvázlaton látható. A II általános képletű amin reaktív származéka szilil- (például trimetil-szilil-, metoxi-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-), sztannil- (például trimetil-sztannil-), alkilén- (mint a például az aminocsoport és aldehid,, aceton, acetil-aceton, acetecetészter, acetil-acetonitril, acetecetanilid, ciklopentándion, acetil-butirolakton reakciójával keletkezett enamin része) alkilidén- (például 1 -halogén-alkilidén-, 1-halogén-aralkilidén-, 1 - al koxi-a 1 ki 1 idén -, 1-alkoxi-aralkilidén-, 1-alkoxi-1 -fenoxi-alkilidén-, alkilidén-, araIkilidén-) csoporttal, savval (például ásványi savval, karbonsavval, szulíonsavval az aminocsoport sójaként), könnyen eltávolítható acil- (például alkanoil-) csoport tál vagy hasonlóval aktivált 7-helyzetű aminocsoportot tartalmazó vagy a molekula egyéb funkciós csoportján védett származék. A III általános képletű szabad savat valamilyen kondenzáló reagens [karbodiimid • (például N,N’-dietil-karbodiimid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid), karbonilvegyület (például karbonil-diimidazol), ozoxazoliniumsó, acil-aminovegyület (például 2-etoxi-1-etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin) stb.] jelenlétében reagáltatjuk. Az I általános képletü karbonsav reaktív származéka lehet valamilyen savanhidrid, például szimmetrikus anhidrid vagy vegyes anhidrid [ásványi savakkal (például foszforsavval, kénsavval, hidrogén-halogeniddel, szénsav-félészterrel), szerves savval (például alkánsavval, aralkánsavval, szulfonsavval), intramolekuláris anhidrid (például keién, izocianát) stb.], savhalogenid, reaktív észter [enolészter (például vinil-észter, izopropenil-észter), aril-észter (például fenil-ész ter, halogén-fenil-észter, nitro-fenil-észter), heterociklusos észter (például piridil-észter, benztriazolil-észter), valamilyen N-hidroxi-vegyülettel képzett észter, diacil-hidroxil-amin-észter (például N-hidroxi-szukcinimid-észter, N hidroxi-ftálimid-észter), tioészter (például aralkiltio-észter, heterociklusos tioészter)vagy hasonló], vagy reaktív amid [aromás amid (például imidazo.llal, tria zol 1 al, 2-etoxi-1,2-dihidrokinolinnal képzett amid), diacil-anilid]. Az említett származékkal használandó savmegkötőszer például valamilyen szervetlen bázis (például alkálifém- vagy alkáliföldfém-oxid, -hidroxid, -karbonát, -hidrogén-karbonát stb), szerves bázis (például tercier amin, aromás bázis), oxirán (például alkilén-oxid, aralkilénoxid), piridinium-só (például tripiri-9 dinium-triazin-triklorid), adszorbens (például Celit) vagy hasonló. (4) 3-helyzetű funkciós csoport bevitele. A megfelelő 3-(hidroxi, aciloxi vagy halogén) -ceíém-származékok bázisos vagy termikus eliminációs reakciója vagy 3-(aciloxi vagy halogén) -3-cefém-származékok redukciója 3-hidrogén-3-cefém-származékot eredményez; vagy végezhető a hasonló szokásos 3-helyzetű módosítás. (5) A 7-helyzethez kapcsolódó láncban lévő kettőskötés izomerizációja a [B] vázlaton ábrázoltak szerint. Az illető geometriai izomerek izomerizációval átalakíthatok egymásba. A reakció előnyösen valamilyen protikus oldószerben sav, bázis vagy fény hatására megy végbe. A sav lehet valamilyen ásványi sav (például sósav, kénsav, foszforsav), karbonsav (például hangyasav, trifluor-ecetsav), szulfonsav (például metánszulfonsav, benzolszulfonsav) vagy hasonló. A bázis lehet szervetlen bázis (például nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát), szerves bázis (például trietil-amin, kálium-terc-butoxid) vagy hasonló. Az olyan I általános képletű vegyület, amelyben R2 jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport, könnyen izomerizálódik különböző körülmények között. Egy tipikus esetben az I általános képletű vegyületet szabad karbonsavként feloldjuk vízben pH 8-nál, megsavanyítjuk 0— 1 pH-ra, 1-10 óra hosszáig 0 — 100°C-on tartva epimerkeveréket kapunk. A termikusán stabil izomer transz-formában van. Szokásos elválasztás (például kristályosítás, kicsapás, nagyhatékonyságú fotyadékkromatográfia, adszorpció és eluálás) a geometriai izomereket tiszta formában szolgáltatja. (6) Egyéb szintetikus módszerek. a) Szulfoxid-képzés: Az I általános képletű cefém-vegyületet szokásos módon valamilyen oxidálószerrel (például hidrogén-peroxiddal, perkarbonsavval, jód-benzol-dikloriddal) valamilyen inert oldószerben 0—60°C-on, 0,2- 5 óra hosszáig oxidálva a megfelelő I általános képletű cefém-l-oxidhoz jutunk. b) Szulfoxid-redukció: Az I általános képletű cefém-l-oxid-származékot szokásos módon valamilyen háromvegyértékű foszforvegyülettel, alacsonyább vegyértékű fémvegyülettel, hidrogén-jodiddal vagy hasonlóval valamilyen inert oldószerben 0 — 80°C-on 0,1 — 10 óra hosszáig redukálva a megfelelő I általános képletű cefém-származékot kapjuk. c) Kettőskötés-migráció: A megfelelő 2-cefém-származék 2-helyzetű kettőskötése bázissal 0 — 80°C-on 1 — 10 óra hosszáig kezelve szokásosan migrálható, így az I általános képletü 3-cefém-származékhoz jutunk. 7) Az oldallánc-fragmens savak szintézise. A 7-helyzetű oldallánc savak új vegyületek, amelyek Wittig-típusű reakcióval állíthatók elő úgy, hogy egy IV általános képletű formilacetát vagy enolja, vagy aeetálja egy V általá-10 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
