193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 dául akácmézga, karboxi-metil-cellulóz, zselatin, glükóz, polivinilpirroüdon, nátrium-alginát, szorbit, keményítő, szirup, tragantmézga), töltőanyagok (például bentonit, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, glicin, kaolin, laktóz, polikarboximetilén, só, szorbit, keményítő, cukor, talkum), hígítók (például kalcium-karbonát, kaolin, laktóz, keményítő, szacharóz), mállasztó§zerek (például agar, karbonátok, nátrium-lauril-szulfát, keményítő), síkósítószerek (például bórsav, kakaóolaj, magnézium-sztearát, paraffin, polietilénglikol, kovasav, nátrium-benzoát, sztearinsav, talkum) és nedvesítőszerek (például hidroxi-propil-cellulóz) ; oldatok esetében, oldószerek (például alkohol, puffer, metil-oleát, földimogyoróolaj, szézámolaj, víz), emulgeálószerek (például akácmézga, lecitin, szorbitán-monooleát), szuszpendálószerek (például alumínium-sztearát gél, karboxi-metil-cellulóz, zselatin, glükóz, hidrogénezett zsírok, hidroxi-et il-cel lulóz, metil-cellulóz, szorbit, cukorszirup), pufferok, diszpergálószerek és oldásközvetítőszerek; és mindkettő esetében tartósítószerek (például metil- vagy etil-p-hidroxi-benzoát, szorbinsav), felszívódás elősegítők (például glicerin-mono- vagy di-oktanoát), antioxidánsok, aromaanyagok, fájdalomcsillapítószerek, élelmiszerszínezékek, stabilizálószerek és hasonlók. Az összes fentebb felsorolt gyógyszerkészítmény szokásos módszerekkel előállítható. A jelen találmány az említett I általános képletű vegyuletek előállításához intermedierként felhasználható VII általános képletü karboxi-alkénsavakkal is foglalkozik, amelyek képletében R, R1, R2, R3 és R6 jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos. Az előbbi képletben R előnyös jelentése fenil-, tienil-, amino-izoxazolil-, tiadiazolil-, amino-tiadiazolil- és amino-tiazolil-csoport, ahol az aminocsoport benziloxi-karbonil-, (metil-benziloxi) -kar bon il-, terc-butoxi-karbonil-, (metoxi-etoxi)-metil-, formil-, klór-acetil-, benzilidén-, (dimetil-amino)-metilidén-csoportlal vagy hasonlóval lehet védve; előnyös R1 csoport hidrogénatom; előnyös R2 csoport 1 3 szénatomot tartalmazó, adott esetben elágazó láncú alkiléncsoport, különösen metiléncsoport; és az előnyös R3 és R6 csoportok lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük lehet hidrogénatom, metil-, etil-, terc-butiI-, triklôr-etil-, benzil-, metil-benzil-, difenil - metil -, tritil-csoport és hasonló. A találmány• szerinti vegyületek például a következő módszerekkel állíthatók elő: ' (1) Sóképzés. A cefém mag 4-helyzetében vagy a 7-helyzetü szubsztituensben karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletü vegyületek valamilyen bázissal reagáltatva vagy más karbonsav megfelelő könnyüfémsójával végzett kicserélődési reakcióval I általános képletű könnyüfémsókat képeznek. Az eljárás a szakterületen szokásos lehet, például a szabad savat semlegesítjük (valamilyen bázissal, 7 például könnyüfém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal), és az oldószert eldesztilláljuk, vagy a savat valamilyen poláros szerves oldószerben (például alkoholban, ketonban, észterben) valamilyen rövidszénláncú karbonsav könnyüfémsójával reagáltatjuk, és utána az anyagot korlátozottan oldó kevésbé poláros oldószer hozzáadásával kicsapjuk a sót. Az oldószer szűréssel elkülöníthető. (2) A karboxil és egyéb védőcsoportok eltávolítása. Egy I általános képletű vegyületben lévő védett karboxílcsoport védőcsoportja szoká1 sósán például a következőképp távolítható el: a) Valamilyen erősen reakcióképes észter vagy anhidrid, mint karboxil-védőcsoport vizes oldatban valamilyen savval, bázissal, pufferoldattal vagy ioncserélő gyantával kezelve távolítható el. Ha nem eléggé reakcióképes, úgy reakcióképességét valamilyen szokásos módszerrel növeljük, hogy könnyebben eltávolíthassuk [például triklór-etil-észtert fémmel és savval aktiválva; p-nitro-benzil-észtert hidrogénnel és katalizátorral (például palládiummal vagy nikkellel), ditionáttal vagy fémmel és savval; és fenacil-észtert megvilágítással]. b) Aralkil-észter szokásos katalitikus redukcióval távolítható el hidrogénnel valamilyen katalizátor (például platina, palládium, nikkel) jelenlétében. c) Ara 1 ki 1 -, ciklopropil-metil-, szulfonil-etil-észter vagy hasonló szolvolízissel távolítható el [valamilyen ásványi savval, Lewis-savval (például alumínium-trikloriddal, ón-tetrakloriddal, titán-tetrakloriddal), szulfonsavval (például metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval), erős karbonsavval (trifluor-ecetsav) vagy hasonlóval], szükség esetén valamilyen kationmegkötő jelenlétében. Egy I általános képletű vegyületben lévő amino-védőcsopört szokás szerint például a következőképp távolítható el: szubsztituált alkil- (például tetra h id rop ir an i 1 - ), aralkil- (például tritil-), alkilidén-, aralkilidén-, alkanoil-(például formil), trialkil-szilil-, frialkil-sztannil-csoport vagy hasonló valamilyen vizes vagy nemvizes savval távolítható el; alkoxi-formil- (például terc-butoxi-karbonil-), aralkoxi-formil- (például benziloxi-karbonil-, metil-benziloxi-karbonil-), aralkil- (például tritil-) -csoport vagy hasonló valamilyen Lewis-savval távolítható el valamilyen savmegkötőszer jelenlétében; halogén-alkoxi-karbonil-(például triklór-etil-, jód-etoxi-karbonil-), aralkoxi-karbonil- (például benziloxi-karbonil-) vagy hasonló csoportok redukcióval távolíthatók el; és a feniltio- vagy acil-csoportok (például alkanoil-, szukcinil-, ttaloil-csoportok) valamilyen bázissal távolíthatók el. Az I általános képletű vegyületekben lévő hidroxil-csoportok vagy hasonló funkciós csoportok más védőcsoportjainak eltávolítása a penicillin- és cefalosporin-kémia területén jól ismert módszerek szerint végezhető, ahogy 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
