193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 punk cisz-és transz-izomerek (1:1) keverékeként. 3) Az előbbi pontban kapott 5-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] - -4-tiazolil[-2-penténsav- (difenil-metii) -észter izomerekhez külön—külön diklór-metánt, 1 rész anizolt és 2 rész trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyeket 0°C-on 2 óra hosszat hagyjuk állni, így a megfelelő dikarbonsav-monobenzil-észter, az 5-(benziloxi-karbonil)-2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-2-penténsav egyes izomereit kapjuk. A-4. előállítás. 6- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-2-hexénsav előállítása. 1) 7 g 4-klór-acetecetsav-(difenil-metii) -észter, 4,8 g 4-formil-vajsav-benzil-észter, 0,15 ml piperidin és 0,3 ml ecetsav 40 ml benzollal készített oldatát 50°C-on 3 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 2) A maradékként kapott 6,5 g 6-(benziloxi-karbonil) -2- (klór-acetil) -2-hexénsav- (difenil-metil)-észtert 35 ml etanolban oldjuk, tiokarbamidot adunk hozzá, és 50°C-on 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, 0,754 ml piridinnel és 1 ml klór-hangyasav-benzil-észterrel elegyítjük, és 0°C-on 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot sziiikagélen benzol : etil-acetát (20:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 6-(benziloxi-karbonil)-2-{2- [(benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolilj-2-hexénsav- (difenil-metii)-észtert kapunk, 470 mg transz-izomert és 1,17 g transz-cisz (1:1) elegyet. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): (transz-izomer)v:3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm'1. (cisz-izomer)y:3400, 3000, 1720, 1540, 1440 1370, 1280, 1150 cm'1. 3) 470 mg előbbiek szerint előállított 6-(benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) - -aminoJ-4-tiazolil]-2-hexénsav- (difenil-metii) - -észtert oldunk 15 ml diklór-metánban, hozzáadunk 0,611 ml anizolt és 1,22 ml trifluor-ecetsavat, és 0°C-on 2 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet szárazra pároljuk, az elegyet dietil-éter és hexán (1:1) elegyével eldörzsöljük, így 336 mg 6-(benziloxi-karbonil)-2-{2- - [ (benziloxi-karbonil) - amino] -4-tia zol il}-2- -hexénsavat kapunk. A-5. előállítás. 4- (Benziloxi-karbonil) -2-|5- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-2-buténsav előállítása. 1) 6 g 5-amino-3-metil-l,2,4-tiadiazolt acilezünk 1,2 ekvivalens klór-hangyasav-benzil-észterrel 120 ml diklór-metán és 2,5 ekvivalens piridin elegyében 0°C-on 2 óra hosszáig 23 keverve, 11,2 g 5-[ (benziloxi-karbonil)-amino]-3-metil-1,2,4-tiadiazolt kapunk. Olvadáspont: 157-158°C. Kitermelés: 94,6%. 2) 25,2 ml diizobutil-amin 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -30°C és -5°C közötti hőmérsékleten 21 perc alatt hozzáadunk 112,3 ml 1,6 n hexános butil-lítium oldatot. Az elegyet 0°C-on 1 óra 20 percig keverjük, utána 1 óra 20 perc alatt hozzáadjuk -68°C és -64°C közötti hőmérsékleten 11,2 g 5- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -3-metil -1,2,4-tiadiazol 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 200 g szárazjeget, és lassan felmelegítjük -5°C-ig. A reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, etil-acetáttal mossuk, 2n sósavoldattal pH 2-ig savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és dietil-éterrel hígítva 6,33 g (5-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il]-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 172—173°C. 3) 7 g {5-[ (benziloxi-karbonil)-amino] -1,2,4- -tiadiazol-3-il}-ecetsav 200 ml metanollal készített oldatához addig adunk difenil-diazometánt, amíg nem mutatható már ki a kiindulási ecetsav. Az elegyet bepárolva {5- [(benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-ecetsav-(difenil-metii) -észtert kapunk. Olvadáspont: 144-146°C. 4) 4,1 g {5-[ (benziloxi-karbonil)-amino]-1,2, 4-tiadiazol-3-il]-ecetsav- (difenil-metii) -észter és 3,03 g (difenil-metil)-formiát 41 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,1 g 60%-os nátrium-hidridet. Az elegyet 60°C-on 2 óra 20 percig keverjük, utána vízzel hígítjuk, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, így 2,76 g 2-{5-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiad iazol-3-il]-3-h id roxi-2- -propénsav-(difenil-metii)-észtert kapunk. Kitermelés: 63,5%. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm'1. 5) 781 mg 2-{5- [(benziloxi-karbonil)-amino] - -l,2,4-tiadiazol-3-il}-3-hidroxi-2-propénsav-(difenil-metil)-észter és 985 mg (benziloxi-karbonilj-metilidén-foszforán 17 ml dioxánnal készített oldatát 3 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az elegyet bepárolva 631 mg 4-(benziloxi-karbonil)-2-{5-[(benziloxi-karbonil) -amino] -1,2,4-tiadiazol-3-il}-2- -buténsav-(difenil-metii)-észtert kapunk. Kitermelés: 63,5%. A termék cisz- és transz-izomerek (4:6) keveréke. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:3150, 1730, 1545, 1280 cm’1. 6) 309 mg 4-(benziloxi-karbonil)-2-{5-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- -buténsav- (difenil-metii)-észter 4,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,3 ml anizolt és 0,6 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hexánnal hígítjuk, így 171 mg4-(benziloxi-karbonil) -2-{5- [ (benziloxi-karbonil) -a mi-24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
