193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298 no] -1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-buténsavat kapunk. Kitermelés: 75,7%. A termék cisz- és transz-izomerek (1:6,45) keveréke. Az infravörös spektrum adatai (CHCI3): v: 1730, 1621, 1540, 1280 cm'1. A-6. előállítás. 3- (Benziloxi-ka rbonil) -2-{2- [ (benziloxi- ka rbonil) - amino] -4-tia zol i l]-3-kló r-2-propén - sav. 1) 472 mg 2-{2-[ (benziloxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil}-2-oxo-ecetsav- (difenil-metil) -észter és 467 mg [(benziloxi-karbonil)-klór-metilén]-trifenil-foszforán 5 ml benzollal készített oldatát 30 percig melegítjük 60°C-on, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítva 393 mg 3-(benziloxi- karbon i 1 )-2-{2- [ (benziloxi-karbonil)-amino] - -4-tiazolilj-3-klór-2-propénsav-(difenil-metil) - -észtert kapunk. Kitermelés: 61%. 2) 270 mg 3- (benziloxi-karbonil)-2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-ti azol il}-3-kló r-2- -propénsav-(difenil-metil)-észter 2 rész anizol és 1 rész trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát 15 percig hagyjuk állni, majd bepároljuk. így 190 mg 3- (benziloxi-karbonil) -2-{2-- [ (benziloxi-karbonil) - amino] -4-tiazolil}-3- -klór-2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 95%. A-7. előállítás. 3-](Benziloxi- ka rbonil ) -metiltio] - 2 - {2 -- [ (benziloxi-karbonil) - amino] -4-tiazo 1 il}-3- -klór-2-propénsav előállítása. 1 ) 2-{2- [ (Benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-2-oxo-ecetsav- (difenil-metil) -észtert és (diklór-metilidén) -trifenil-foszforánt reagáltatunk az 57-67581 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben leírtak szerint, így 2-{2-](benziloxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil]-3-diklór-2-propénsav- (difenil-meti 1 )-észtert kapunk. 2) 395 mg2-{2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil}-3-diklór-2-propénsav- (difenil-metil)-észter 3 ml dimetil-formamiddal készített jéghideg oldatához nitrogéngáz alatt 200 mg tioglikolsav-benzil-észtert és 153 mg trietil-amint adunk. Az elegyet 45 perc keverés után etil-acetáttai hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk, így 326 mg 2-{2-[ (benziloxi-karbonil ) - amino] -4-tiazolil}-3- [ (benziloxi-karbonil)-metiltio] -3-klór-2-propénsav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 64%. 3) A fenti 2-{2-[ (benziloxi-karbonil)-amino] - -4-tiazolil}-3- [benziloxi-karbonil) -metiltio] -3- -klór-2-propénsav-(difenil-metil)-észter 2 rész trifluor-ecetsav és 2 rész anizol elegyével készített oldatát 30 percig hagyjuk állni, majd bepároljuk. így 2-{2- [ (benziloxi-karbonil) - -amino] -4-tiazolil)-3- ] (benziloxi-karbonil) - -metiltio]-3-klór-2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 88%. A-8. előállítás. 6- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil ) - amino] -4-tiazolil}-3-klór-2-hexénsav. 14 25 1) 887 mg (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid 3,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 4,2 ml 1 mólos lítium-bisz (trímetil-szilil)-amidot adunk. Szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, utána az oldatot cseppenként hozzáadjuk 605 mg jód-benzol-diklorid tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -78°C-on. Az elegyhez 10 perc -78°C-on való keverés után 2,2 ml lítium-bisz (trimetil-szilil)-amidot adunk. Az oldathoz hozzáadjuk 378 mg 2-{2- [ (benziloxi-karbonil) - -amino] -4-tiazolil]-2-oxo-ecetsav- (difenil-metil)-észter 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 10 percig -78°C-on és utána szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd híg sósavoldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklór-metán és etil-acetát (1:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 250 mg 2-{2-- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-6- -karboxi-3-klór-2-hexénsavat kapunk. Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v: 1715, 1540 cm'1. 2) 353 mg2-{2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-4-tiazolil]-6-karboxi-3-klór-2-hexénsavat piridin jelenlétében oxalil-kloriddal és benzilalkohollal a szokásos módon észterezünk, így 305 mg 6-(benzi!oxi-karbonil)-2-{2- [(benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-3-klór-2-hexénsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3): 6:1,85-3,00 (m,6H); 5,07 (s,2H); 5,25 (s, 2H); 6,48 (s,lH); 7,05 (s,lH); 7,10-7,55 (m, 20H) ppm. 3) 275 mg 6-(benziloxi-karbonil)-2-{2-[ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-3-klór-2- -hexénsav-(difenil-metil)-észter 0,5 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, így feldolgozás után 95 mg 6-(benziloxi-karbonil)-2-(2- [(benziloxi-karbonil)-amino] - -4-tiazolil }-3-klór-2-hexénsavat kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum (CDCI3+CD3OD) adatai: 6:1,80—3,00 (m,6H); 5,09 (s,2H); 5,26 (s,2H); 6,85 (s,lH) ; 7,05—8,00 (m,10H) ppm. A-9. előállítás. 5- (Benziloxi-karbonil) -2- [2-{N- (benziloxi-karbonil) -N- [ (2-metoxi-etoxi) -metil] -amino}-4-tiazolil] -3-klór-2-penténsav előállítása. 1 ) 115 mg 2-(2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] - -4-tiazolil}-ecetsav-(difenil-metil)-észter 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 45 mg kálium-karbonátot és 0,043 ml (2-metoxi-etoxi)-metil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, utána jeges sósavoldattal hígítjuk, és etií-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 2- [2-{N- (benziloxi-karbonil) -N- [ (2-metoxi-etoxi) - -metil] -amino}-4-tiazolil] -ecetsav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 74%. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
