193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására

193298

A-l. előállítás.

4- (Benziloxi-karbonil ) -2-{2- [ (benziloxikarbonil) -amino] -4-tiazolil)-2-buténsav előállítása.

1 ) 2-{2- [ (Benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolilj-2-formil-ecetsav- (diíenil-metil) -észter és 1,3 ekvivalens (benziloxi-karbonil)-metilidén-trifenil-foszforán 8 rész dioxánnal vagy toluol 1 a 1 készült oldatát 80 — 120°C-on 1-6 óra hosszat keverjük. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva 4-(benziloxikarbonil )-2-{2- [(benziloxi-karbonil')-amino] - -4-tiazolill-2-buténsav-difenil-metil) -észtert kapunk. Kitermelés: 87%. A termék 34% cisz: és 53% transz geometriai izomer elegye, amelyek ismételt kromatográíia után választhatók szét.

Áz infravörös spektrum adatai (CHC13) :

v: 3410, 1730 cm"1 (transz).

v: 3400, 1730 cm"1 (cisz).

2) Az 1. pontban kapott 4-(benziloxi-karbonil ) -2-j2- [ (benziloxi-karbonil) -amino 1 -4-tiazolil ] )-2-buténsav- (difenil-metil ) -észter 10 rész diklór-metánnal készített oldatához 2 rész anizolt és 2 rész triíluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és hexán elegyével mossuk, így a dikarbonsav monobenzil-észter származékát kapjuk, a 2- [2 - - [ (benziloxi-karbonil) -amino]-4-tiazolil}-4- (benziloxi-karbonil) -2-buténsavat. Kitermelés: 89%. A geometriai izomerek kromatográfiával szétválaszthatok.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13-CD30H) :

6: 3,51 (d,J=7 Hz,2H), 5,13 (s,2H), 5,26 (s,2H) ,7,06 (s, 1H) ,7,0—7,5 (m,l 1H) (transtz).

6:3,73 (d,J=7Hz,2H), 5,13 (s,2H), 7,10 (s, 1H), 7,0 — 7,15 (m, 11H) (cisz).

Az A-l. előállításához hasonló módszerrel állíthatunk elő a 4. táblázatban felsorolt valamely butánsav-diésztert a megfelelő formil-ecetátból ugyanolyan reagens- és oldószerarányokat használva ugyanolyan reakcióhőmérsékleten ugyanolyan reakcióidőt alkalmazva. A kapott észtert kívánt esetben teljesen vagy részben hasítjuk valamilyen szokásos reagenssel, például nátrium-hidroxiddal alkil-észterek esetében és valamilyen Lewis-savval (például alumínium-, titán- vagy ón-halogeniddel) terc-a 1 ki 1 - vagy aralkil-észterek esetében, így a szabad savakat kapjuk.

A-2. előállítás.

3- ( Benziloxi-karbonil ) -2-{2- [(benziloxikarbonil) -amino] -4-tiazoliIj-2-propénsav.

1 ) 2-{2- [ (Benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-2-oxo-ecetsav- (diíenil-metil) -észter és 1,25 ekvivalens [ (benziloxi-karbonil)-metilidén]-trifenil-íoszforán 10 rész tol uol 1 a 1 vagy dioxánnal készített oldatát visszafolyó hűtő alatt 1-3 óra hosszat forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 2-{2- [ (benziloxi-kar-21

bonil) -amino] -4-tiazolil}-3- [(difenil-metoxi) - -karbonil] -2-propénsav- (difenil-metil)-észtert kapunk. Kitermelés: 95%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3) :

6:5,12(s,4H); 7,00(s,lH); 7,07(s,lH); 7,1- -7,5 (m,21H).

A termék cisz-transz izomerek keveréke. 2J A termékként kapott 2-{2-[(benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil)-3- [ (difenil-metoxi) - -karbonil] -2-propénsav- (difenil-metil) -észtert oldjuk 7 rész diklór-metánban, és 1 rész trifluor-ecetsavat és 1 rész anizolt adunk hozzá. Az elegyet 0°C-on 7 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és dietil-éter és hexán elegyével majd dietil-éter és metanol elegyével eldörzsöljük, így a monoészter, a 2- -{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolilj-3- [ (difenil-metoxi) -karbonil] -2-propénsav transz izomerét kapjuk. Kitermelés: 83%. Az infravörös spektrum adatai (Nujol): v: 1730, 1710, 1695 cm'1.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3 + CD3OD) :

8: 5,17 (s,2H); 5,27 (s,2H) ; 7,07 (s,lH);

7,2 — 7,5 (m,llH) ppm.

3) Ezt a 2-{2-[ (benziloxi-karbonil)-amino] -4-tiazolil}-3- [ (difenil-metoxi) - karbonil] - -2-propénsav transz-izomert 10 rész tetrahidrofuránban oldjuk, és 1,12 ekvivalens foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 0°C-on 2 óra hosszat keverjük, utána 80 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal sem-* legesítj ük, és szobahőmérsékleten keverjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, etil-acetáttal és vízzel mossuk, vízben szuszpendáljuk, sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva a monoészter, a 2-{2-[ (benziloxi-karbonil)-amino]-4- -tiazolil}-3- [ (difenil-metoxi) - karbonil] -2-propénsav cisz-izomerét kapjuk. Kitermelés: 47% Olvadáspont: 144—146°C.

Az infravörös spektrum adatai (CHC13): v:3410, 1720 cm'1.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3) +CD3OD) :

8:5,18 (s,2H), 5,23 (s,2H), 6,62 (s, 1H);

7,15 (s, 1H); 7,32 (s,5H); 7,35 (s,5H) ppm. A-3. előállítás.

5- (Benziloxi-karbonil ) - 2-{2- [ (benziloxi^karbonil) -amino] -4-tiazolil)-2-penténsav elő» állítása.

1) 6,95 g 4-klór-acetecetsav-(difenil-metil )-észter, 3,9 g 3-formil-propionsav-benzil-észter, 35 ml benzol, 0,79 ml piperidin és 0,24 mg ecetsav elegyét 50°C-on 3 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzollal eluálva kromatografáljuk, így 5,7 g 5-(benziloxi-karbonil)-2-(klór-acetil) -2-penténsav- (difenil-metil)-észtert ka-22

5

10

15

20

25

30

35

4C

45

50

55

60

65

12