193298. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [(karboxi-alkenoil)-amino]-cefém-karbonsav-származékok előállítására
193298-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szokásos módon tisztítjuk, így az 1 -1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. és 2-1., 2-2., 2-3. vagy 2-4. táblázatban felsorolt megfelelő aminovegyületet kapjuk. 5) Az 1-1., 1-2., 1-3. vagy 1-4. táblázatban felsorolt valamely (benziloxi-karbonil)-aminovegyület 30 rész etanol: etil-acetát (1:1) eleggyel készített oldatához 0,5 rész 5%-os pal* ládiumosszenet adunk és az elegyet hidrogéngázban addig rázzuk, amíg a kiindulási anyag élreagál. A reakcióelegyből szűréssel eltávolítjuk a szilárd anyagot, és bepároljuk, így az 1-1., 1-2., 1-3. és 1-4. vagy 2-1., 2-2., 2-3. és 2-4. táblázatokban felsorolt megfelelő aminovegyületet kapjuk. 5. példa (Észterezés) : (R3 és/vagy R6 jelentése difenil-metilcsoport), 1) Valamely olyan I általános képletü vegyület — amelynek képletében R3 és/vagy R6 hidrogénatomot jelent — 10 — 10 rész diklór-metán és metanol elegyével készült oldatához 2 ekvivalens difenil-diazometánt adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, utána sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot e t ï 1 - a cet át bó 1 átkristályosítva a megfelelő difenil-metil-észtert kapjuk. (R3 és/vagy R6 jelentése pivaloiloxi-metilcsoport). 2) Valamely olyan I általános képletü vegyüld — amelynek képletében R3 és/vagy R6 káliumatomot jelent — 2-5 rész dimetil-formamiddal készített oldatához 1-2 ekvivalens (jód -metil)-pivalátot adunk sós-jeges hűtés közben. Az elegyet 15 perctől 2 óráig terjedő időtartamig keverjük, utána etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízzel és vizes nátrium-hidrogén - -karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így a 3. táblázatban felsorolt valamely karbonsav-(pivaloiloxi-metil) -észtert kapjuk. 3) A 2) pontban említett káliumsók helyett a megfelelő nátriumsókat használva ugyanolyan körülmények között ugyanazokat a termékeket kapjuk. 4) összekeverünk 250 mg előbbi 2) pontban felsorolt valamely (pivaloiloxi-metil)-észtert, 150 mg kukoricakeményítőt és 5 mg magnézium-sztearátot, granuláljuk, és szokásos módon kapszulázzuk. Szájon át 2 vagy 3 kapszulát adunk kezelés céljából E. coli által okozott fertőzéstől szenvedő páciensnek. (R3 és/vagy R6 jelentése acetoxi-metilcsoport). 5) Az előbbi 2) pontban használt (jód-metil)-pivalát helyett (jód-metil)-acetátot használva ugyanolyan reakciókörülmények között a 3. táblázatban felsorolt megfelelő (acetoxi-metil) -észtereket kapjuk. 6. példa (3-helyzetü szubsztituensek bevitele) : 19 (Rs jelentése hidrogénatom). 1) Az 1-1. táblázatban felsorolt valamely la általános képletü vegyület — amelynek képletében R“ jelentése metánszulfoniloxi - csoport vagy klóratom — 13 rész diklór-metánnal készített oldatához 10 rész ecetsavat és 2,5 rész cinkport adunk, és az elegyet 50°C-on 5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyből kiszűrjük a szilárd anyagot, etil-acetáttal hígítjuk, híg sósavoldattal, vízzel, híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol és etil-acetát elegyével kromatografálva tisztítjuk, így az 1-1., 1-2., 1-3. és 1-4. vagy 2-1., 2-2., 2-3. és 2-4. táblázatokban felsorolt megfelelő vegyületet — amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom — kapjuk 50 — 80% kitermeléssel. 2) A fenti 1) pontban leírt reakciót szobahőmérsékleten 5 — 10 óra hosszáig 4 rész izopropanol hígítószer jelenlétében végezve ugyanazokat a termékeket kapjuk 40 — 60% kitermeléssel. 3) 7béta-{ [4-(benziloxi-karbonil)-2-{2 - [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil}-2-butenoil] -amino|-3-hidroxi-cefám-4-karbonsav- (difenil-metil)-észter-szulfoxid 13 rész diklór-metánnal készített oldatához 6 ekvivalens piridint és 6 ekvivalens ecetsavat adunk. Az elegyet 0°C-on 13 óra hosszat keverjük, utána 3 ekvivalens trietil-amint adunk hozzá és 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 7 béta] [4- (benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (benziloxi-karbonil) -amino] -4-tiazo 1 il}-2-butenoi 1 ] -aminoj-3-cefém-4-karbonsav- (di fen il-metil ) -észter-szulfoxidot kapunk 40 — 60% kitermeléssel. 7. példa (Szulfoxid redukció). A B-4. előállítás 2, pontjában leírthoz hasonló módon ugyanolyan reagens- és oldószerarányokat használva a megfelelő szulfoxid redukciójával az 1. táblázatban felsorolt cefém (szulfid) vegyületeket kapjuk. 8. példa (Kettőskötés migráció). 7-béta-( [4- (Benziloxi-karbonil) -2-{2- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -4-tiazolil]-2-butenoil] -amino}-3-klór-2-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil) -észter oldatát a 6. példa 1. pontjában leírt módszer szerint ecetsav helyett hangyasavval redukálva kettőskötés migrációval egyidejű védőcsoport eltávolítást végzünk, így 7 béta-] [2- (2-amino-4-tiazolil) -4-karboxi-2-butenoil] -amino)-3-cefém-4-karbonsav- (difenil-metil)-észtert kapunk 53% kitermeléssel. 9. példa (Amin só). A '2-1., 2-2., 2-3. vagy 2-4. táblázatban felsorolt valamely aminosav híg sósavoldattal készített oldatához acetonitrilt adunk. A kivált anyagot kiszűrjük, így a megfelelő hidroklorid addíciós sót kapjuk jó kitermeléssel. „A” előállítások. Karbonsavak előállítása. 20 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
