193283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-dezacetil-indol-dihidroindol alkaloidok bifunkciós észter-származékainak előállítására
3 193283 4 A találmány szerinti eljárás közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése egy dimer indol-dihidroindol alkaloidból származó (II) általános képletü csoport, az utóbbi képletben R1 jelentése karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport vagy karbamoilcsoport, R2 jelentése metilcsoport vagy formilcsoport R3 jelentése etilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom, vagy R3 jelentése hidroxilcsoport és R4 jelentése etilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, Z jelentése hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, hidrazinocsoport, karboxilcsoportot aktiváló szukcinimid-oxi-csoport vagy (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi-csoport, és X jelentése 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport, vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport. A Z helyén hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, amino- vagy hidrazinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gátolják a transzplanált tumorok fejlődését egerekben, és mitózisgátló tulajdonsággal is rendelkeznek. Ha az (I) általános képletű vegyületben Z jelentése aktiváló csoport, a fenti csoport szukcinimid-oxi- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi-csoport lehet. Abban az esetben azonban, ha a karboxilcsoportján aktíváit (I) általános képletű vegyületet Z helyén amino-, hidrazino- vagy 1-3 szénatomos a 1 koxicsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, az aktiváló csoport (acilező csoport, Z1) jelentése nem kritikus, és a fenti csoport a szakemberek által jól ismert bármely csoport, előnyösen valamely peptidkémiában használatos karboxil-aktfválócsoport lehet. A fenti csoportok összefoglalóan például a (Peptide Synthesis, szerkesztő: Bodanszky M., Klausner Y.S. és Ondetti M.A., 2. kiadás (1976) John •Wiley and Sons, 85-136 oldal) irodalmi helyen találhatók. Z1 jelentése többek között azidocsoport (-N3), halogénatom, például brómatom, előnyösen klóratom, vagy R7-COO- általános képletű acil-oxi-csoport — a képletben R7 jelentése alifás vagy aromás csoport, például 1-3 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy aril-oxi-csoport, metánszulfonil-oxi-, tozil-oxi-, vagy benzolszulfonil-oxi-csoport, imidazolilcsoport vagy N-acil-hidroxil-aminból származó csoport, például szukcinimid-oxi-, ftálimidit-oxi- vagy benzotriazolil-oxi-csoport — lehet. A leírásban karboxil-védőcsoport (Z2) alatt olyan, a karboxilcsoport védésére szokásosan használt csoportokat értünk, amelyek a karboxilcsoport funkciót blokkolják vagy védik, míg a molekula más funkciós csoportjaival a kívánt reakciót lefolytatjuk. A fenti karboxil-védőcsoportok jellemzője, hogy hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen hasíthatok. A karbonsavészter védőcsoportok az -OR7 általános képlettel írhatók le, a fenti képletben R7 jelentése terc-butil-, benzil-, 4-metoxi-benzil-, (2-4 szénatomos) alkanoil-oxi-metil-, 2-jód-etil-, p-nitro-benzil-, difenil-metil-(benzhidril-), fenacil-, 4-halogén-fenacil-, dimetil-a 1 li 1-, 2,2,2-triklór-etil-, tri( 1 -3 szénatomos) alkil-szili!-, szukci'nimido-metil-csoport vagy más hasonló, észterezésre alkalmas csoport lehet. Más karboxil-védőcsoportok például a (Hasiam E.: Protective Groups in Organic Chemistry, 5. kötet) irodalmi helyen találhatók. A karboxilcsoport aktiválására különösen alkalmasak például a klór-, brómatom, azidocsoport, imidazolilcsoport, (a) képletű szukcinimid-oxi-, (b) képletű ftálimid-oxi és a (c) képletű benzotriazolil-oxi-csoport, metánszulfonil-oxi-, tozil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi-csoport vagy hasonló acilező csoportok. A karboxil-védőcsoport előnyösen 2,2,2-triklór-etoxi-, 2,2,2-tribróm-etoxi-, benzil-oxi-, metil-benzil-oxi-, t-buti 1 -oxi-, allil-oxi-, metoxi-benzil-oxi-, nitro-benzil-oxi-, fenacil-oxi-, nitro-fenacil-oxi, metoxi-fenacil-oxi-, metil-fenacil-oxi-, difenil-metoxi-, tritil-oxi- (trifenil-metoxi-), trimetil-szilil-oxi-csoport vagy hasonló karboxil-védő~ csoport lehet. X jelentésére példaként a metilén-, etilén-, propilén-, butilén-csoportot, illetve vinilén-, propenilén — vagy buteniléncsoportot'említhetjük. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói is, azaz à nem-toxikus szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforossavval vagy hasonló savakkal képzett sók, valamint a nem-toxikus szerves savakkal, például alifás monovagy dikarbonsavakkal, fenil-helyettesített alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal vagy hidroxi-alkándisavakkal, aromás savakkal, alifás vagy aromás szulfonsavakkal stb. képzett sók is. A gyógyászatiig elfogadható sók például szulfát-, piroszulfát-, hidrogén-szulfát-, szuIfit-, hidrogén-szulfit-, nitrát-, foszfát-, monohidrogén-foszfát-, dihidrogén-föszfát-, metafoszfát-, pirofoszfát-, klórid-, bromid-, jodid-, acetát-, propionát-, dekanoát-, kaprilát-, akrilát-, formiát-, izobutirát-, kaprát-, heptanoát-, propiolát-, oxalát-, malonát-, szukcinát-, szuberát-, szebacát-, fumarát-, maleát-, mandelát-, butin-1,4-dioát-, hexin-1,6 -dioát-, benzoát-, klór-benzoát-, metil-benzoát-, dinitro-benzoát-, hidroxi-benzoát-, metoxi-benzoát-, ftalát-, tereftalát-, benzolszulfonát-, toluolszulfonát-, klór-benzolszulfonát-, xilolszulfonát-, fenil-acetát-, fenil-propionát-, fenil-butirát-, citrát-, laktát-, ß-hidroxi-butirát-, glikólát-, malát-, naftalin-l-szulfonát-, naftalin-2-szulfonát-, mezilát-sók vagy más hasonló sók lehetnek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
