193283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-dezacetil-indol-dihidroindol alkaloidok bifunkciós észter-származékainak előállítására
1 193283 2 A találmány tárgya eljárás az új 4-dezácetil-indol-dihidroindol alkaloidok bifunkciós észter-származékainak előállítására. A Vinca rosea-ból nyerhető alkaloidok, amelyek emlősökben gátolják a kísérletesen előidézett rosszindulatú daganatok növekedését, a gyógyszerkémia egyik legtermékenyebb területét képezik. A vinca növények leveléből közvetlenül kinyerhető hatásos daganatellenes alkaloidok közé tartoznak a VLB (vinblasztiii, vinkaleukoblasztin), vinkrisztin (leukokrisztin), leurozin (vinleurozin), leurozidin (vinrozidin), leuroformin (formilleurozin) és dezoxi-VLB A és B (4’-dezoxi-VLB és 4’-dezoxi-leurozidin). A vinka-alkaloidok kémiai módosítását célzó szakterület csak lassan indult fejlődésnek, számos ok miatt. Elsősorban az adott vegyületek molekulaszerkezete annyira komplex, hogy a vegyészek csak nehezen találtak olyan reakciókat, amelyekkel egy funkciós csoport specifikusan módosítható, anélkül, hogy a molekula más funkciós csoportjait befolyásolnák. Másodsorban, a Vinca rosea extraktumokból nyert dimer alkaloidok nem rendelkeztek a kívánt kemoterápiás sajátságokkal, és csak szerkezetük felderítése után lehetett felismerni, hogy ezek a hatástalan vegyületek igen nagy szerkezeti hasonlóságot mutatnak, sőt még izomerek is egy vagy több hatásos alkaloiddal. így jutottak arra a következtetésre, hogy ismert rákellenes alkaloidokban végrehajtott kis kémiai változásokkal mélyreható változásokat lehet elérni a vegyületek daganatellenes aktivitásában. A fenti hátráltató tényezők miatt a Vinca roseából nyert indol-dihidroindol alkaloidok módosítása csak a molekula három helyzetére korlátozódott: a 3-as, 4’-s és 4-es helyzetű szénatomra. Elsőként a 3-as helyzetű szénatomon végrehajtott módosításokat tekintve megállapítható, hogy az indol-dihidroindol alapszerkezet legújabb és legeredményesebb módosításainak egyikét a 3-as helyzetű karboxamid-származékok előállítása jelentette, amelyek többsége hatásos tumorellenes szernek bizonyult (irodalmi utalások a 4 166 810. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a (Conrad és munkatársai, J. Med. Chem. 22, 391 (1979)/ irodalmi helyen találhatók). A 4-dezacetil-VLB-3-karboxamid (vindezin) számos európai országban kereskedelmi forgalomban van már, mint rákellenes szer. A fenti vegyület sok közönséges daganat — közöttük a csírasejt-tumorok — kezelése mellett bizonyos vinkrisztin-rezisztens leukémiák kezelésére is alkalmas. A 3-as helyzetű hidroxilcsoportot és a 3-as helyzetű észter funkciós csoportot izocianáttal reagáltatva előállíthatok a megfelelő oxazolidindion-származékok, amelyek egyikével, az N-klór-etil-származékkal (vinzolidin) jelenleg a klinikai vizsgálatok folynak. Az oxazolidindion-származékok Miller és Gutowski (RE 30 560. számú, 1981. már- 2 cius 31-én újból engedélyezett amerikai egyesült államok-beli szabadalom leírása) munkájából ismertek. A molekula második módosítható helye a 4’-s helyzetű szénatom. A fenti helyzetben végrehajtott módosítások többségének eredményeként 3’,4’-anhidro-származékokat állítottak elő, a fenti származékok a vindolin és katarantin módosított Polonovski-reakcióval végrehajtott kapcsolásával (Potier és munkatársai, J. C. S. ChemXomm. 670, (1975)/, illetve a VLB vagy leurozidin dehidratálásával (Gutowski és Miller, 4 029 663. számú amerikai egyesült államok beli szabadalmi leírás) egyaránt előállíthatok. A dehidratálási reakció termékeként a 3’,4’-anhidro-származék mellett két exo-kettőskötésű izomer is keletkezik. A 4’-s helyzetű szénatom kémiai módosításának alapját a fenti kettős kötések bármelyikének epoxidokká, diolokká, stb. történő funkcionalizálása jelenti. Az indol-dihidroindol váz harmadik, sikeresen módosítható helye a 4-es helyzetű szénatom. Elsősorban az összes vinka-alkaloidban jelenlévő acetoxicsoport hidrolízisével nyerhetünk hatásos daganatellenes 4-dezacetil-származékokat. (A vindezin, egy 3-as helyzetű karboxamid szintén 4-dezacetil-származek). Hargrove (3 387 001 és 3 392 173 számú amerikai egyesült áJlamok-beli szabadalmi leírások) előállította a 4-dezacetil-VLB, 4-dezacetil-vinkrisztin, stb. 4-acil-származékait. A fenti új származékok egyike, a 4-klór-acetil-VLB, aminokkal — például dimetil - aminnal — reagáltatható, a reakció terméke, az N,N-dimetil-4-glicinil-VLB hatásos rákellenes szer. Egy másik módosítás során Write és Neuss (4 122 082 számú amerikai egyesült á lamok-beli szabadalmi leírás) a 4-dezacetil-VLB 4-hidroxi-csoportját 4-keto-csoporttá oxidálta, és Thompson (4 195 022 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) a fenti ketont 4-epihidroxi-származékká (4a-hidroxi-csoport) redukálta, a kapott vegyület szintén rákellenes hatású. Az indol-dihidroindol áthidalt dimerek — azaz olyan dimerek, amelyekben azonos vagy eltérő alkaloid-maradékok kapcsolódnak egymáshoz a 3-karboxi-csoporton keresztül, bisz-arnid kötés útján — Conrad és Gerzon (4 199 504 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) munkájából ismertek. A fenti indol-dihidroindol vinka-alkaloid dimereket azonban nem kapcsolták össze a molekula más helyzetében vinka-tetramerekké. A VLB-t és vinkrisztint proteinekkel összekapcsolva radioimmun-vizsgálat céljára alkalmas anyagokat állítottak elő. Vinka-származékként 4-dezacetil-VLB-3-karboxazidot (dezacetil-vinblasztin-azid) és az annak megfelelő vinkrisztin-származékot használták a fenti célra (Conrad és munkatársai, J. Med. Chem. 22, 391 (1979); 41 935 számú európai szabadalmi leírás; valamint 4 203 898 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
