193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193280 az előzőekben megadott és Ph jelentése fenilcsoport — reagálhatva állítjuk elő. A (IV) általános képlett! vegyületeket célszerűen Schwenk és Papa [J. Amer. Chem. Soc. 70, 3626, (1948)] eljárásával analóg módon állítjuk elő. A (X) általános képlett! vegyületeket (IV) általános képletű vegyületnek fölöslegben lévő hidrazin-hidráttal alkalmas körülmények között, például megfelelő oldószerben, mint az etanol, való reagáltatásával állítjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek Tiffany és mtársai. [J. Amer. Chem. Soc. 79, 1682 (1957)] vagy Royals és Robinson [J. Amer. Chem. Soc. 78, 4161 (1956) eljárásával analóg módon állíthatók elő. Az i) átalakítási lépésben a reakciót előnyösen hidrolízissel, például bázikus közegben, például nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük. Hasonló hidrolízis hajtható végre a iii) átalakítási lépésben is, ahol Y1 * * * alkanoil-oxi csoportot Y1 hidroxil-csoporttá alakíthatjuk. A ii) átalakítási lépésben a reakciót előnyösen alkalmas alkilezőszerrel, például alkil-halogeniddel, például alkil-jodiddal, megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében való kezeléssel hajtjuk végre. A iii) átalakítási lépésben a dezacilezést szokásos eljárással, például nátrium-hidroxidos kezeléssel hajtjuk végre. A (iv) átalakítási lépés szokásos redukciós eljárással, redukálószerként például lúgos közegben nátrium-bór-hidridet alkalmazva, hajtható végre. Az (v) átalakítási lépésben a reagáltatást megfelelő redukálószerrel, például valamely alkálifém, például nátrium vagy lítium megfelelő bór-hidridjével vagy ciano-bór-hidridjével végezhetjük. A reakciót megfelelő körülmények között kell végrehajtanunk, amely például ciano-bór-hidridek alkalmazása esetén valamely sav, például ecetsav jelenlétét jelenti. Általában az előzőekben ismertetett reakciók és átalakítási lépések szokásos módon, az analóg vegyületek előállítására alkalmazott ismert eljárásokkal hajthatók végre. Az előzőekben ismertetett (II) és (IX) általános képletű vegyületek újak. Az előzőekben ismertetett valamennyi kémiai eljárásban természetszerű, hogy a reagensek megválasztását részben a szubsztrátban jelenlevő funkciós csoportok szabják meg, és ahol szükséges olyan reagenseket kell választanunk, melyek hatása megfelelően szelektív. A következőkben a találmányt példákkal világítjuk meg. 1. példa 5-(6-Karboxi-hexil)-l-(2-ciklohexil-2-hidroxi-etilidén-amino)-hidantoin előállítása a.) l-Benzilidén-amino-5-(6-etoxi-karbonil-hexil)-hidantoin előállítása 4,6 g nátriumból 100 ml etil-alkoholban nátrium-etilát oldatot készítünk. 16,3 g benz-9 6 aldehid-szemikarbazon 50 ml nátrium-etilát és 20 ml etil-alkohol elegyben lévő szuszpenzióját 15 percig visszafolyatás mellett forraljuk. 16 g dietil-2-bróm-nonán-dioátot adunk hozzá, és az elegyet 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 25 ml nátrium-etilátot adunk az elegyhez, 5 percig visszafolyatás mellett forraljuk, majd 8 g bróm-diésztert adunk hozzá és még 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. A megmaradt 25 ml nátrium -eiilát-oldatot és 8 g bróm-diésztert még hozzáadjuk az elegyhez és újabb 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az etil-alkohol nagy részét vákuumban lehajtjuk, majd a visszamaradó anyagot híg hidrogén-klorid-oldattal és éterrel kirázzuk. A változatlanul maradt 5,4 g benzaldehid-szemikarbont kiszűrjük, az éteres oldatot vízzel mossuk, magrtézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A vissza* maradó félszílárd maradékot kevés éterrel kezeljük. Ily módon 13,0 g, ciklohexánból színtelen tűk formájában kristályosodó 1-benziliden-amino-5- (6-etoxi-karbonil-hexil) -hidantoint nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 92-94°C. b. ) 1-Amino-5-(6-etoxi-karbonil-hexil)-hidan-toin előállítása Az a.) lépés szerint nyert benzilidén-amino* -vegyületből 5,8 g-ot 100 ml etil-alkoholban oldunk és 50°C-on, 9,8.105 Pa nyomáson, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, majd az oldószert lepároljuk. Ily módon 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, melyet etil-acetát, könnyuolaj (forráspontja 60-80°C) elegyből átkristályosítva színtelen tükristályokat nyerünk. A kapott termek olvadáspontja 80-82°C. c. ) 5-(6-Karboxi-hexil)-l-(2-ciklohexil-2-hidroxi-etilidén-amino)-hidantoin előállítása A) eljárás 270 mg 1 -amino-5- (6-etoxi-karbonil-hexil) - -hidantoin és 140 mg ciklohexil-glioxál-hemihidrát - melyet Tiffany és munkatársai J. Amer Chem. Soc. 79, 1682 (1957) irodalmi helyen ismertetett eljárásával állítunk elő — 1,5 ml metil-alkoholban készült oldatát 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldathoz ezatán vizet adunk és a kicsapódó 330 mg szilárd anyagot vizes metil-alkoholból átkristályosítjuk. Színtelen lemezek formájában nyerjük az 5- (6-etoxi-karbonil-hexil) -1 - (ciklohexil-karbonil-metilén-amino) -hidantöint (1. számú vegyület). A kapott termék olvadáspontja 88-90°C. A kapott 790 mg észtert 4 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten 1 órán át hidrolizáljuk. Az oldatot éterrel mossuk, n-hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és a kicsapódó gumiszerű anyagot éterbe extraháljuk. Az éteres oldatot mosva, szárítva és bepárolva 730 mg színtelen, szilárd anyagot nyerünk, melyet vizes metil-alkoholból átkris10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
