193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193280 tályosítunk. Ily módon színtelen lemezek formájában nyerjük az 5-(6-karboxi-hexil)-1- (ciklohexil-karbonil-metilén-amino) -hidantoint (2. számú vegyület). A kapott termék olvadáspontja 150-152°C. Az 1 g ketosavat 13,7 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és részletekben hozzáadott 52 mg nátrium-bór-hidriddel keverve 3 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután az elegyet 2n-hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, és a kicsapódó olajat kloroformban extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. így 700 mg színtelen viszkózus olajat nyerünk, melyet éterrel kezelve szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot metil-alkoholbói átkristályosítva az 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-ciklohexil-2-hidroxi-etilidén-amino) -hidantoin diasztereoizomerek egyikét nyerjük (3 számú vegyület) színtelen lemezek formájában. A kapott vegyület olvadáspontja 84-86°C. NMR (CDCI3) : 6 2,34 (2H, t, CH2C02H), 4,16 (1H, t, CHOH), 4,37 (1H, t, COCHN), 8,37 (1H, d, N=CH). B) eljárás 3,0 g l-amino-5- (6-etoxi-karbonil-hexil) - -hidantoin és 2,24 g 2-acetoxi-2-ciklohexil-acetaldehid — melyet Ross és mtársai J. Med. Chem., 22, 412 (1979) irodalmi helyen ismertetett eljárásával állítunk elő —20 ml metil-alkoholban készült oldatát 1 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a metil-alkoholt lepároljuk az oldatról és a visszamaradó anyagot éterben oldjuk, az éteres oldatot n-hidrogén-klorid-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. Az éteres oldat bepárlása után visszamaradó olajat szilicium-dioxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként klorofornrmetil-alkohol 40:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 4,9 g színtelen olajat nyerünk, mely szilicium-dioxidon, kloroform:metil-alkohol:ecetsav 95:4:1 arányú elegyében futtatva két foltot ad, melyek retenciós faktora 0,46 illetve 0,50. Ebből az olajból 1,5 g menynyiséget nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elválasztva — szilicium-dioxi don, diklór-metán:metil-alkohol:ecetsav 98,5: :1,0:0,5 arányú elegyét alkalmazva eluensként — a két különválasztott diasztereoizomert nyerjük: az 1 - (2-acetoxi-2-ciklohexil-etilidén-amino) -5- - (6-etoxi-karbonil-hexil) -hidantoin mindkét diasztereoizomerje színtelen viszkózus olaj formájú, 625 mglR/=0,50 (4. számú vegyület) és 850 mg Rf=0,46 (5. számú vegyület) értéket mutató terméket nyerünk. 100 mg Rf=0,50 értéket mutató tiszta izomert 2 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd n-hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és a kicsapódó olajat kloroformban extraháljuk. A kloroformos extraktumot mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon az 5- (6-karbojjí-hexil) -1 -(2-11-ciklohexil-2-hidroxi-etilidén-amino) -hidantoin egyik, majdnem tiszta diasztereoizomerjét nyerjük (6. számú vegyület) színtelen, viszkózus olaj formájában. NMR (CDCI3) :ő 2,32 (2H, t, CH2C02H), 4,17 (IH, t, CHOH), 4,39 (1H, t, COCHN), 8,23 (1H, d, N=CH). Hasonlóképpen a másik, R/=0,46 értéket mutató diasztereoizomert is hidrolizáljuk, így az 5- (6-karboxi-hexil) -1- (2-ciklohexil-2-hidroxi-etilidén-amino)-hidantoin másik diasztereoizomerjét nyerjük, amely azonos az A) eljárás szerint nyert vegyülettel (3. számú vegyület). A termék olvadáspontja 84-86°C. 2. példa 5-(6-Karboxi-hexil)-l-(2-ciklohexil-etilidén-amino)-hidantoin előállítása 271 mg l-amino-5-(6-etoxi-karbonil-hexil) - -hidantoin és 126 mg ciklohexil-acetaldehid 4 ml metil-alkoholban készült oldatát 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk az oldatról és a visszamaradó anyagot metil-alkoholból kristályosítjuk. Ily módon színtelen tűkristályok formájában nyerjük az 1 -(2-ciklohexil-etilidén-amino)-5- (6-etoxi-karbonil-hexil) -hidantoint (7. számú vegyület). A kapott termék olvadáspontja 95-97°C. A kapott 380 mg észtert 11 ml 0,2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot éterrel mossuk, 2n hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, majd a kicsapódott olajat éterbe extraháljuk. Az éteres oldatot vízzé! mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2- -ciklohexil-etilidén-amino)-hidantoint (8. számú vegyület) diizopropil-éter, könnyűolaj (60- 80nC forráspontú) elegyből átkristályosítva színtelen tűkristályokat kapunk. A kapott termék olvadáspontja 90-92°C. 3. példa 5-(6-Karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-2-fenil-etilidén-amino)-hidantoin előállítása A) eljárás 1,95 g 1 amino-5-(6-etoxi-karbonil-hexil)-hidantoin és 1,3 g — Riehl és Fourgerousse, Bull. Soc. Chim., 1968, 4083 irodalmi helyen ismertetett eljárása szerint előállított — a-acetoxi fenil-acetaldehid 15 ml metil-alkoholban készült oldatát 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk az oldatról és a visszamaradó halványsárga olajat szilicium-dioxid oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluensként klorofornrmetil-alkohol 50:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon az 5- (6-etoxi-karbonil-hexil) -1 - (2-acetoxi-2- -fenil-etilidén-amino) -hidantoin diasztereoizo me_ek elegyét nyerjük olajos anyag formájú ban. A kapott anyag vékonyrétegkromatog ráf ás eljárással sziliciumdioxid lemezen, klo-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ,7
