193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193280 múak, azok pedig, amelyekben Y1 jelentése hidrogénatom a vártnál nagyobb hatásúak, bár számos vegyület mutathatja egyidejűleg mindkét tulajdonságot. A farmakológiai profil, melyen a természetes prosztaglandinokéhoz hasonlított relatív mimetikus vagy antagonista hatást értjük, természetesen az egyes adott hidantointól függően változó. Ezért, a természetes prosztaglandinok széles spektrumára való tekintettel antagonistáik és mimétikumaik lehetséges használata igen sokféle. így a találmány szerint előállított (I) általános képletü hidantoinok a humán- és állatgyógyászatban megelőzés vagy kezelés céljára használhatók különösen olyan esetekben, amikor prosztaglandin antagonista vagy mimetikum alkalmazása javasolt, például a következő klinikai állapotok bármelyikében. A találmány szerint előállított hidantoin származékok különleges előnye, hogy a vérlemezkék aggregálódását tartósan és hatékonyan gátolják. Így ezek a hidantoinok hasznosak, ha a vérlemezkék aggregálódásának gátlására van szükség vagy ha a lemezkék adhezív jellegének csökkentésére van szükség, ennek megfelelően emlősök — köztük ember — tromboembóliás rendellenességeinek megelőzésére vagy kezelésére. „Tromboembóliás rendellenességen” a vérlemezkék megnövekedett, nem kívánatos aggregálódásával kapcsolatos rendellenességeket értjük. Ügy véljük, e hatás kifejtésére az (I) általános képletü hidantoinok nagyobb vérlemezke-kötő hatásúak mint az ismert hidantoinszármazékok. A hidantoinok hasznosak például miokardiális infarktus, trombotikus körülmények, perifériás érbetegségek és angina megelőzésében és kezelésében, valamint sebészeti beavatkozást követően a beültetett ér átjárhatóságának biztosításában, valamint érelmeszesedés és lipémia folytán fellépő kórképek, például atherosclerosis és véralvadási rendellenességek kezelésében, és más olyan klinikai kórképek esetén, melyek etiológiájának hátterében a lipidegyensúly hiánya vagy hiperlipidémia áll. E vegyületek további alkalmazási lehetősége az adalékanyagként való alkalmazás vérlemezkék aggregálódásának megakadályozására vérben vagy más folyadékban, melyet elkülönített testrészek mesterséges, testen kívüli keringésének, perfuziójának biztosítására alkalmaznak. A találmány szerint előállított hidantoinok a prosztaglandin^A” és „E” csoport tagjaihoz hasonló módon előidézik az erek simaizomzatának relaxációját. Az erek simaizomzatának relaxációját előidéző vegyületek egyidejűleg értágító hatásúak is, ezáltal a magas vérnyomás ellen hatnak, hasznosak emlősök — köztük az ember — vérnyomásának csökkentésére. Az ilyen vegyületek önmagukban alkalmazva vagy ß adrenoceptort blokkoló szerrel vagy más vérnyomáscsökkentő anyaggal kombinálva minden fajta magas vérnyomás — beleértve az esszenciális, a malignáns és a másodla3 gos magas vérnyomást is — kezelésére alkalmasak. A magas vérnyomás kezelésében előnyös a tartósan ható gyógyszerek alkalmazása, így a találmány szerint előállított hidantoinok előzőekben említett tartós hatásuk folytán értékesek ilyen célra a klinikai gyakorlatban. Értágító hatásuk kísérleti állatokban megfigyelt felezési ideje szignifikánsan .nagyobb, mint a korábban ismert, hasonló szerkezetű prosztaglandin mimetikumoké. Ezen kívül a hatáscsökkenés profiljának megfigyelése során azt találtuk, hogy az értágító hatás megőrzésének időtartama sokkal hosszab az ismert szerekéhez képest, mint az a felezési idő alapján várható lenne. Az (I) általános képletű hidantoinok, melyek patkányok pentagasztrin által indukált gyomorsavkiválasztását gátolják és indometacinnal indukált gyomorléziójukat csökkentik, alkalmasak a túlzott gyomorsavkiválasztás csökkentésére, a gasztro-intesztinális szakaszban fellépő fekélyképződés csökkentésére vagy kivédésére és a gasztro-intesztinális szakaszban már meglévő fekélyek gyógyulásának meggyorsítására függetlenül attól, hogy a fekély spontán keletkezett-e vagy poliglanduláris adenoma tünetcsoport része-e. Ezen kívül az (I) általános képletü hidantoinok burjánzó bőrbetegségek kezelésében is hasznosak, mint az epidermiszben vagy dermiszben fellépő, esetleg tökéletlen sejtdifferenciálódással együttjáró túlzott sejtosztódás kezelése. Az (I) általános képletü hidantoinok további alkalmazási lehetősége a hörgőszűkület, például a hisztamin vagy az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) által indukált hörgőszűkület gátlása. E tulajdonsággal bíró hidantoinok a tüdőasztma és a bronchitis megelőzésében és kezelésében hasznosak azáltal, hogy enyhítik az ezekkel járó hörgőszökületet. A hisztamin vagy az 5-HT által indukált hatások gátlására képes hidantoinok általában alkalmasak az allergiás sokk reakciók, például allergénekre adott válasz kiváltotta betegségek megelőzésére vagy kezelésére. A PGE2 és a PGF2 méh simaizomra kifejtett hatását utánzó (I) általános képletü hidantoinok termékenység-gátló szerként, különösképpen vetélést előidéző szerként alkalmazhatók. Egyes alkalmazási célok esetén szükséges lehet, a hidantoin értágító hatásán kívül egy vagy több más hatás, például a vérlemezke-aggregáló hatás potencirozása az értágító hatáshoz képest. Azt találtuk, hogy ez olyan készítmények előállításával érhető el, melyek (I ) általános képletü hidantoint valamely ciklikus AMP foszfodiészteráz inhibitorral — a rövidség kedvéért a továbbiakban foszfodiészteráz -inhibitor — együtt tartalmazzák. A hidantoinok vérlemezke-aggregáló hatásának potencirozására alkalmasak a következő íoszfodiészteráz-inhibitorok vagy ezek farnakológiailag megfelelő sói: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
