193280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidantoin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására
193280 a. ) xantinszármazékok, például: teofillin (3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion), koffein (3,7-dihidro-l,3,7-trimetil-lH-purin-2,6-dion) és aminofillin (teofillin és 1,2- -etán-diamin 2:1 arányú adduktja); b. ) izokinolinszármazékok, például: papaverin ( 1- [ (3,4-dimetoxi-fenil) -metil] - -6,7-dimetoxi-izokinolin) ; c. ) pirimido [5,4-d] pirimidin származékai, például: dipiridamol .(2,2’,2”,2”’- [ (4,8-dipiperidino-pirimido [5,4-d] pirimidin-2,6-diil)-dinitrilô]-tetraetanol) és sói; d. ) tieno [3,2-d] pirimidin származékai, például N-[4-(4-morfolinil)-tieno[3,2-d] pirimidin-2-il] -1,2-etàn-diamin; e. ) pirazolo [3’,4’:2,3] pirido [4,5-b] - [1,5] ben-zodiazepin-6-(3H)-on származékai, például 3- etil-7,12-dihidro-7,12-dimetil-pirazolo [4’,3':5,6] -pirido [4,3-b] benzodiazepin-6- - (3H)-on; f. ) 1H- vagy 2H-pirazolo [3,4-b] piridin származékai, például: 4-(butil-amino)-l-etil-lH-pirazolo [3,4-b] -piridin-5-karbonsav-etil-észter és ,2-metil-6-fenil-4-( 1 -piperidinil) -2H-pirazolo [3,4-b] piridin; g. ) 5H-furo- [3,4-e] pirazolo [3,4-b] piridin-5-on származékai, például 4- (butil-amino) -1 -etil-1,7-dihidro-7-hidroxi-5H-furo [3,4-e] pirazolo [3,4-b] piridin-5-on és h. ) 1-(2H)-naftalenon származékai, például 2- (dimetil-amino) -metil-3,4-dihidro-7-met-oxi-1 - (2H) -naftalenon. A kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges hidantoin mennyiség természetesen számos tényezőtől függően változik. Ilyen tényezők például maga a választott vegyület, az alkalmazás célja, az adagolás módja és a kezelt beteg. A napi dózis általában az 1 ng—20 mg/ /testtömeg kg tartományon belül helyezkedik el. Például az intravénás dózis 10 ng és 1 mg/ /kg közötti lehet, mely célszerűen 0,1 ng — 50 pg/kg/perc infúzió formájában adható be. Az e célra alkalmas infúziós oldatok 0,01 ng-100 pg, például 0,1 ng—100 pg hidantoint tartalmazhatnak mililiterenként. A kiszerelési egységek 100 ng—100 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak, például az injekciós ampullák 100 ng/ml—1 mg/ml-t, az orális adagolásra alkalmas készítmények, például tabletták vagy kapszullák 0,001—50, például 0,02—20 mg/ml-t. Pontosabban meghatározva, ha a hidantoint vérlemezke-aggregálódás meggátlására használjuk, kívánatos, hogy az a megfelelő folyadékban — a beteg vérében vagy a perfúziós folyadékban — 10 ng/1 —10 mg/1, például 100 ng/1 — 1 mg/t közötti koncentrációban legyen jelen. Az előbbi értékek az (I) általános képletű sav és észter alkalmazására vonatkoznak, só használata esetén a dózist a megfelelő anionra vonatkoztatva kell figyelembe venni. 5 4 Az előzőekben említett állapotok megelőzésére és kezelésére az (I) általános képletű hidantoinok önmagukban is használhatók, azonban előnyösen gyógyászati célra alkalmas hordozókkal készítménnyé alakítjuk a vegyületeket. A hordozónak természetesen olyan értelemben is megfelelőnek kell lennie, hogy a készítmény összetevőivel összeférhető legyen és ne legyen káros a betegre. A hordozó lehet szilárd vagy folyékony. Előnyös kiszerelésű hidantoin készítmények azok, melyek kiszerelési egysége, például a tabletta, 0,05—95 tömegé (I) általános képletű hidantoint tartalmaz. A gyógyászati készítményben, mint azt az előzőekben már ismertettük, más farmakológiailag aktív vegyületek is lehetnek. A hidantoin-származékok sav, észter vagy só formájában lehetnek a készítményben és a készítmények bármely, a gyógyszerészetben ismert eljárással előállíthatok, az eljárások lényege a készítmény komponenseinek elegyítése. A készítmények lehetnek orális, rektális, helyi, szájon át felszívódó (például nyelv alatti), parenterális (például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás) alkalmazásra szolgálóak, a legalkalmasabb adagolási módot minden esetben a kezelendő állapot természete és súlyossága, valamint az alkalmazott vegyület természete szabja meg. Az orális adagolásra szánt készítmények előállíthatok külön egységek, például kapszulák, ostyatokok, pasztillák vagy tabletták formájában, melyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hidantoinszármazékot tartalmaz; előállíthatok por vagy granulum formájában; oldatként vagy vizes vagy nemvizes közegben levő szuszpenzióként és olaj a vízben vagy víz az olajban típusú emulzióként. A készítmények előállításánál a gyógyszerészetben szokásos bármely eljárás használható, de minden esetben hordozóval hozzuk össze a hindatoin-származékot, mely hordozó egy vagy több járulékos komponensből áll. A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy egyenletesen és alaposan elkeverjük a hidantoin-s/.ármazékot folyékony vagy finoman aprított szilárd hordozóval vagy mindkettővel, majd kívánt esetben a készítményt a kívánt alakra formáljuk. Tablettát készíthetünk például hidantoin-származék porát vagy granulumát adott esetben egy vagy több járulékos összetevővel összepréselve vagy sajtolva. A préselt tabletták megfelelő gépen préselve állíthatók elő a szabadon-folyó állapotú, például poralakú vagy granulum formájú hidantoinszármazékot előzetesen adott esetben kötőanyaggal, csúszást elősegítő anyaggal, közömbös hígítóanyaggal, felületaktív- vagy diszpergálószerrel keverve. A sajtolt tabletták sajtológépen állíthatók elő a poralakú hidantoinszármazékot folyékony közömbös hígítóanyaggal megnedvesítve. A szájon át felszívódó (nyelv alatti) készítmények közé tartoznak a hidantoinszármazékot ízesített hordozóban, például szacharózban, akácmézgában vagy tragantgyantában 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
