193278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 193278 4 bereknél okozott helyi gombafertőzések vagy a Candida albicans által nyálkahártyán okozott fertőzések, például afta vagy vaginális candidiasis kezelésére. Felhasználhatók továbbá például a Candida albicans. Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma vagy Blastomyces mikroorganizmusok által okozott szisztémikus gombás fertőzések kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antifungális hatásának in vitro vizsgálatát úgy hajtjuk végre, hogy meghatározzuk a kísérleti vegyületek minimális gátlási koncentrációját (MIC-értékét) egy alkalmas közegben. Ennél a koncentrációnál az adott mikroorganizmus már nem növekszik. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy egy adott koncentrációban a kísérleti vegyületet tartalmazó agar-agar lemezek sorozatát beoltjuk például a Candida albicans standardizált tenyészetével, majd mindegyik lemez.t 48 órán át 37°C-on inkubáljuk. A lemezeket ezután megvizsgáljuk olyan szempontból, hogy a gomba növekszik-e vagy sem, és a megfelelő MIC-értéket feljegyezzük. Az ilyen típusú kísérleteknél felhasználható más mikroorganizmusokra példaképpen a Cryptococcus neoformans. Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidioides inimités és Torulopsis glabrata mikroorganizmusokat említhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antifungális hatásának in vivo kiértékelését úgy végezhetjük, hogy különböző dózisaik sorozatát intraperitoneális vagy intravénás injektálással vagy orálisan olyan egerekbe adjuk be, amelyek egy Candida albicans törzzsel vannak beoltva. Az aktivitást úgy állapítjuk meg, hogy egy kezeletlen egércsoport elpusztulását követő 48 órán át megfigyeljük egy kezelt egércsoport túlélését. A fertőzés letális, azaz pusztító hatásával szemben 50%-os védelmet biztosító dózisszintet, azaz a PD50-értékét megállapítjuk. A humán gyógyászatban való felhasználásukkor az antifungális hatású (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk ugyan önmagukban, rendszerint azonban a beadás tervezett módja és a szokásos gyógyszergyártási gyakorlat alapján megválasztott gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban adjuk be őket. fgy például beadhatók orálisan például keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy csak hatóanyagot vagy segédanyagot is tartalmazó kapszulák vagy ovulumok formájában, vagy pedig Ízesítő- vagy színezőszereket tartalmazó elixirek, vagy szuszpenziók formájában. Injektálhatok továbbá parenterálisan, így például intravénásán, intramuszkuiárisan vagy szubkután. Parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületek a legcélszerűbben olyan steril vizes oldatok formájában használhatók, amelyek egyéb anyagokat, például az oldatot a vérrel izotóniássá tevő mennyiségben sót vagy glükózt tartalmaznak. A humán gyógyászatban orális és parenterális beadás esetén az (I) általános képletei, antifungális hatású vegyületek napi dózisa 0,1 mg/kg és 10 mg/kg (többszöri beadással) között változhat. Az ilyen vegyületeket tartalmazó tabletták vagy kapszulák, és belőlük egyszerre egy vagy kettő, vagy több vehető be. Az orvosnak kell minden egyes esetben azt az aktuális dózist meghatároznia, amely az egyes betegek számára a leginkább megfelelő. Ez a dózis függni fog többek között olyan tényezőktől, mint az adott beteg kora, súlya és a nála jelentkező hatás. A fentiekben megadott dózisértékek példaszerű értékek egy átlagos esetben, természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, amikor magasabb vagy alacsonyabb dózisokat alkalmazhatunk. Alternatív módon az (I) általános képletű, antifungális hatású vegyületek beadhatók kúp vagy pesszárium formájában, vagy pedig helyileg, lotion (borogatóvíz), oldat, krém, kenőcs vagy por formájában. így például olyan krémmé dolgozhatók fel, amely polietilénglikolok vagy folyékony paraffin vizes emulziója, vagy pedig 1% és 10% közötti koncentrációban olyan kenőcsbe dolgozhatók be, amely fehérviasz vagy fehér lágyparaffin bázisú és a szokásos stabilizáló és konzerváló komponenseket tartalmazza. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hatásosak növényeken kórokozó gombák, így például különböző üszögfélék, penészfélék és rozsda ellen, és így felhasználhatók növények és vetőmagvak kezelésére az ilyen betegségek megszüntetése vagy megelőzése céljából. A növényeken kórt okozó gombákkal szemben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek által kifejtett hatást in vitro úgy határozhatjuk meg, hogy megállapítjuk MIC-értéküket az előzőekben már ismertetett módon, azzal a különbséggel, hogy a lemezeket 30°C-on 48 órán át inkubáljuk, mielőtt a növekedés meglétét vizsgáljuk. Az ilyen tesztekbe bevonható mikroorganizmusok közé tartozik a Cochliobolus carbonum, Pyricularia oryzae, Glomerella cingulata, Pénicillium digitatum, Botrytis cinerea és Rhizoctonia solani. Mezőgazdasági és kertgazdálkozási célokra az (I) általános képletű vegyületek és a mezőgazdaságban alkalmazható sóik előnyösen a konkrét felhasználási cél figyelembe vételével előállított készítmények formájában hasznosíthatók. így tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók például porozószerek, szemcsés készítmények, magbevonók, vizes oldatok, diszperziók vagy emulziók, mártó oldatok, permetek, aeroszolok,vagy füstölőszerek formájában. Elkészíthetők továbbá diszpergálható porok, granulák vagy szemcsék, illetve koncentráturnok a felhasználás előtt közvetlen 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
