193278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású triazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
isoz/ö 2 A találmány'új, antifungális .hatású tri-.azolszármazékok és ilyen vegyületeket tártál-r mazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. :--------------— Felismertük, hogy az új (I) általános képletü triazolszármazékok — a képletben R jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó perfluor:alkil-csoport, és R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — és gyógyászatiig elfogadható sóik állatoknál és embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók, továbbá leishmaniasis (fekélyekkel járó bőrbetegség) elleni hatásúak. Ha R 3, 4 vagy 5 szénatomot tartalmaz, akkor egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. R előnyösen egyenes szénláncú. Az (1) általános képletü vegyületek hasznosíthatók olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet' vagy gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Ezekkel a készítményekkel tehát állatoknál és embereknél gombafertőzések továbbá a leishmaniasis kezelhető. Ugyanakkor az (I) általános képletü vegyületek hasznosíthatók olyan fungicid készítmények formájában a mezőgazdaságban és a kertgazdálkodásban, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy a mezőgazdaságban hasznosítható sóját tartalmazzák, a mezőgazdaságban szokásosan használt készítményekhez alkalmazott hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Az (1) álatlános képletü vegyületek hatásosak mind a visceralis leishmaniasis (más néven: kala-azar; az L. donovani törzs okozza), mind a mucocutaneous leishmaniansis vagy leishmaniansis tropica (kifekélyesedő granulomákkal járó bőrbetegség; az L. tropica major L561 törzs okozza) ellen. Egereknél a parazitaszám 50%-kal csökken az L. donovani esetén és a sérülések mérete 50%-kal csökken az L. tropica major esetén, ha a későbbiekben ismertetendő 1. példa szerinti vegyületet 5-20 mg/kg dózisban orálisan beadjuk. Az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek diasztereoizomer-párokként fordulnak elő. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind a szeparált, mind a szeparálatlan párokat. A párok szeparálását az egyes diasztereomerekre kromatográfiásan végezhetjük. Jellegzetes módszert ismertetünk a 4. és 5. példákban. R jelentése előnyösen-CF2CF3-(CF2)2CF3 vagy -(CF2)3CF3 csoport. R1 jelentése előnyösen hidrogénatom. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében az A reakcióvázlatban bemutatott módon, vagyis úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben R és R1 jelentése a koráb- 2 Ç ban megadott, míg X kilépő csoportot, előnyö* seri '■ klór-, bróm- vagy jódatomot vagy mezil-oxi-(CH3S020-), trifluor - meziL- oxi --(GF3S020-)' vagy-p-tolil-szulfonil-oxi-csoportot jelent — 1,2,4-triazolil reagáltatunk. X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. A reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az 1,2,4-triazolt bázis, például kálium-karbonát jelenlétében használjuk, vagy pedig az 1,2,4-triazolt valamelyik szokásos módon előállítható alkálifémsója formájában hasznosítjuk. Az utábbi sókra példaképpen a triazolból és nátrium-hidridből előállítható nátriumsót említjük. Rendszerint a reagáltatást a reaktánsok egy alkalmas szerves oldószerben, például vízmentes dimetil-formamidban 50-130°C végzett melegítés útján hajtjuk végre, reakcióidőként a reakció teljessé válásához szükséges időt választva. A képződött (I) általános képletű termék ezután szokásos módon különíthető el és tisztítható. A (II) általános képletü vegyületeket szokásos módon állíthatjuk elő, például valamely (III) általános képletü vegyületet — a képletben R1 jelentése a korábban megadott — valamely RMgl vagy RMgBr általános képletü Grignard-vegyülettel — a képletekben R jelentése a korábban megadott — reagáltatva. Jellegzetes módszert ismertetünk részletesen az 1. példa A. lépésében. A kiindulási Grignard-vegyületek hagyományos cserebomlási reakcióban, például a B reakcióvázlatban bemutatott reakcióban állíthatók elő. Ha R jelentése trifluor-metil-csoport, akkor a (III) általános képletü kiindulási vegyületek könnyebben előállíthatok a trifluor-metil-jodid szerves cink- vagy réz-származékait használva, mint a megfelelő Grignard-vegyületet használva, miként ezt a Chem. Letts., 1981, 1679 és Chem. Letts., 1982. 1453 szakirodalmi helyeken javasolják. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói olyan erős savakkal képzett sók, amelyek nem-toxikus savaddíciós sókat képeznek. Ilyen savakra példaképpen a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, oxálsavat és a metán-szulfonsavat említhetjük-Ezek a sók a szokásos módon állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő szabad bázisból és a savból közel ekvimoláris mennyiségeket tartalmazó oldatokat összekeverünk, majd az előállítani kívánt sót — ha oldhatatlan — szűréssel vagy az oldószer elpárologtatósa útján elkülönítjük. Az (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik — miként említettük — állatoknál és az embernél gombafertőzések kezelésére hasznosíthatók. így például felhasználhatók többek között a Candida, Trichophyton, Microsporum vagy Epidermophyton mikroorganizmusok által em5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
