193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
193277 re állítjuk, majd 5 ízben összesen 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,2 g derítőszenet, szűrjük és 2,7 kPa nyomáson 40°C körül szárazra bepároljuk. 7,6 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 80 ml forró acetonitrilben oldjuk és az oldathoz 0,2 g derítőszenet adunk, majd forrón szűrjük. A szűredéket 16 óra hoszszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 20 ml, körülbelül 4°C-os acetonitrillel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,9 g N-(2-piperidino-etil)-3-(3-piridil)-lH,3H" -pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 150°C. A 3- (3-piridil) -lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon állíthatjuk elő. 5. példa 7,6 g 3-(3-piridil) - lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavnak és 6,9 g N,N’-karbonil-diimidazolnak 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz nitrogéngáz alatt 1 óra 20 percig körülbelül 20°C-on keverjük. A kapott oldathoz 10 perc alatt körülbelül 25°C-on 5,4 g 2-dimetilamino-etil-aminnak 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd hozzáadunk 20 ml desztillált vizet és az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül elpárologtatjuk. A maradékot 350 ml etilacetátban oldjuk és a kapott oldatot 5 ízben összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,2 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és körülbelül 40°C-on szárazra bepároljuk. 6,2 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 2,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 60 g kovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografáljuk. Etil-acetát és metanol 50:50 tf. arányú elegyével eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első frakciót félretesszük, a következő kilenc frakciót egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 40°C-on szárazra bepároljuk. 5,6 g terméket kapunk, amelyet 60 ml forró acetonitrilben oldunk. A kapott oldathoz 0,2 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket egy óra hosszat körülbelül 4°C- on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 10 ml, körülbelül 4°C-os acetonitrillel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 20°C-on kálium-hidroxid pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2,3 g N- (2-dimetilamino-etil) -3- (3-piridil) -1H,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában, olvadáspontja 150°C. A 3-(3-piridil) -lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 9 6 6. példa 7.4 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol 7-karbonsavnak és 5,35 g.N,N’-karbonil-diimidazolnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránral készült oldatát száraz nitrogéngáz alatt körülbelül 20°C-on 2 óra 20 percig keverjük. A kapott oldatot vízmentes monometil-amin-gázzal telítjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 1,5 óra hosszat körülbelül 20°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 16 óra hoszszat 20°C körül keverjük, majd hozzáadunk. 500 ml desztillált vizet és 30 percig 4°C körüli hőmérsékleten hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml desztillált vízzel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 5,5 g terméket kapunk, amely 168°C-on olvad. Ezt a terméket 65 ml forró acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük, majd a szűredéket 30 percig körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 10 ml, körülbelül 4°C-os acetonitrillel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 4,3 g N-metil-3-(3-piridil) - -1H, 1H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 179°C. A 3- (3-piridil) - lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-kf rbonsavat a 2. példában leírt módon állítjuk elő. 7. példa 7.4 g 3- (3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonsavnak és 7,3 g N,N’-karbonil-diirr idazolnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 4 óra hosszat körülbelül 20°C-on száraz nitrogéngáz alatt keverjük. A kapott oldatot 2 óra hosszat 10°C körül vízmentes dimetil-amin-gázzal telítjük. Az elegyet 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 21-29°C-on 30 ml desztillált vizet adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 250 ml metilén-kloridban oldjuk és a kapott oldatot 5 ízben összesen 750 ni desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomásén és 40°C körül szárazra bepároljuk. 7,5 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 5 cm átmérőjű oszlopban lévő 400 g kovasavgéler (0,040-0,063 mm) kromatografáljuk. Metilén-klorid és metanol 95:5 tf. arányú elegyévíl eluálunk 0,5 bar ^51 kPa) nyomáson és 75 n 1-es frakciókat gyűjtünk. Az első négy frakciót félretesszük, a következő tíz frakciót egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. 6,8 g terméket kapunk. Ezt a terméket 30 ml forró acetonitrilben oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük; a szűredéket 1 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
