193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
193277 10 ml, körülbelül 4°C-os acetonitrillel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körűi kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 4,4 g N,N-dimetil-3-(3-piridíl)-lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 129°C- on olvad. A 3- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a 2. példában leírt módon állítjuk elő: 8. példa 9,9 g 1,1 -dimetil-3- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo[l,2-c]-tiazol-7-karbonitril és 13,6 g porított kálium-hidroxid 140 ml terc-butanollal készült elegyét körülbelül 84°C-on 7 óra 20 percig keverjük. Ezután az elegyet 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, a reakcióelegyet 3.5 óra hosszat még körülbelül 85°C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül elpárologtatjuk. A maradékot 300 ml desztillált vízben szuszpendáljuk és 15 percig 4°C körül keverjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 20°C-on kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10.5 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 65 ml forró etil-acetátban oldjuk és a kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat körülbelül 4°C-.on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 10 ml, körülbelül 4°C-os etil-acetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 9 g 1,1 -dimetil-3- (3-piridil)-1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában, amely 140°C-on olvad. Az 1,1-dimetil-3- (3-piridil) -lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonitrilt a következő módon állíthatjuk elő: 71,4 g 5,5-dimetil-3-íormil-2- (3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavnak és 0,5 g hidrokinonnak 450 ml vízmentes ecetsav-anhidriddel készült oldatához körülbelül 80°C-on 117 g 2- -klór-akrilonitrilt adunk. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat körülbelül ll0°C-on keverjük, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7kPa) és 50-80°C-on szárazra bepároljuk. A maradékot 200 ml, körülbelül 0°C-os desztillált vízben szuszpendáljuk, majd 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 10 pH-értékre állítjuk, végül 3 ízben összesen 800 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szervep kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml 2 n vizes sósavban szuszpendáljuk, majd 200 ml etil-acetáttal 10 perces keverés közben extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és 2 ízben összesen 100'ml 2 n vizes sósavval extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesít-11 jűk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, körülbelül 4°C-on hűtjük, majd 10 n vizes nátr um-hidroxid-oldattal körülbelül lOpH-értékre állítjuk. Ezután 6 ízben összesen 900 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítősze'net, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. 29,4 g^ nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 4,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 290 g Rovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. A ciklohexán és etil-acetát 80:20 tf. arányú elegyével eluált első négy frakciót félretesszük. A ciklohexán és etil-acetát 80:20 tf.arányú elegyével eluált 5. frakciót, valamint a ciklohexán és etilacetát 75:25 tf.arányú elegyével eluált következő hét frakciót és a ciklohexán és etil acetát 70:30 tf.arányú elegyével eluált következő négy frakciót egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 40°C-on szárazra bepároljuk. 25,8 g kristályos terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml izopropil-éterben szuszpendáljuk. A kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 150 ml izopropil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 20 g terméket kapunk, amely lll°C-on olvad. A kapott terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lé/ő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 55:45 tf.arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk, és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első három frakciót félretesszük, a következő hat frakciót egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 40°C-on szárazra bepároljuk. 19,8 g 1,1 -dimetil-3- (3- pi 'idil)-lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonitrilt kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja: 112°C. Az 5,5-dimetil-3-formil-2- (3-piridil) -tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 91 g 5,5-dimetil-2-(3-piridil)-tíazolidin-4- -karbonsavnak 420 ml hangyasavval készült oldatához 45 perc alatt 8-15°C-on 302 g ecetsav-anhidridet adunk. Az elegyet 16 óra hoszszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd hozzáadunk 65 ml desztillált vizet és az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60°C körül elpárologtatjuk. 115 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 250 ml forró etanolban felveszsz ik. Miután az oldatot körülbelül 4°C-ra lehűtöttük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 Ízbe i összesen 60 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 71,6 g 5,5-dimetil-3-formil-2- (3-piridil) - -tiazolidin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 185°C-on olvad. AZ 5,5-dimetil-2- (3-piridil)-tiazolidin-4- -karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
