193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
A 2- (3-piridiI) -tiazolin-4-karbonsaval A. Banashek és M. I. Shchukina: J. Gen. Chem U.S.S.R., 31, 1374 (1961) [Chem. Abstr. 55, 24739h (1961)] módszere szerint állíthatjuk elő. 2. példa 10,2 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavnak és 10,1 g N.N’-karbonil-diimidazolnak 150 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült és vízmentes nitrogéngáz alatt 20°C körüli hőmérsékleten egy óra 20 percig kevert oldatához körülbelül 25°C-on 10 perc alatt hozzáadjuk 9,5 g 2-dietilamino-etil-aminnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet egy óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül elpárologtatjuk. A kapott maradékot 700 ml desztillált vízben felvesszük és az elegyet 5 ízben összesen 750 ml etii-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. 12,4 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket egy másik műveletben azonos módon előállított 2 g termékkel egyesítjük, majd 50:50 tf. arányú ciklohexán és etil-acetát 100 ml-nyi forró elegyében oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd forrón szűrjük és a szűredéket 2 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 45 ml izopropil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 9,8 g N-(2-dietilamino-etil) -3- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 129°C. A 3- (3-piridil) -lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 48 g 3-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonitrilt hozzáadunk 41,7 g kálium-hidroxidnak 400 ml etilén-glikollal készült oldatához. A reakcióelegyet 6,5 óra körülbelül 150°C-on melegítjük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd az oldószert 0,7 kPa nyomáson és 100°C körül elpárologtatjuk. A maradékot 380 ml desztillált vízben oldjuk, a kapott oldathoz 0,5 g deritőszenet adunk, szűrjük és tömény vizes sósav hozzáadásával körülbelül 4 pH-értékre állítjuk, miközben hőmérsékletét körülbelül 20°C-on tartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 49,5 g nyers terméket kapunk, amely 177°C-on olvad. Ezt a terméket 840 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd forrón szűrjük; a szűredéket egy óra hosszat körülbelül 4°C-on hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben 7 összesen 45 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 90 ml dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 36,6 g 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-cl tiazol-7-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 178°C-on olvad. 3. példa 13,6 g 3-(3-piridil) -1H,3H pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonitrilnek és 21 g porított kálium-hidroxidnak 150 ml terc-butanollal készült elegyét 3 óra 15 percig körülbelül 85°C-on keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körüli hőmérsékleten elpárologtatjuk, majd a maradékot 500 ml desztillált vízben szuszpendáljuk és 5 percig körülbelül 20°C-on keverjük; a kivált kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 60 ml etanollal, 3 ízben összesen 60 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 20°C-on kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 12,1 g nyers terméket kapunk, amely 208°C-on olvad. Ezt a terméket egy másik azonos műveletben kapott 2,2 g termékkel egyesítjük és 800 ml forró etanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd forrón szűrjük. A szűredéket egy óra hosszat 4°C körül hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül káliumhidroxid-pasztillák _ jelenlétében szárítjuk. 10,7 g 3- (3-piridil) -lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 210°C. A 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonitrilt az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 4. példa 6,15 g 3-(3-piridil) -1H,3H-pirrolo [ t ,2-c] tiazol-7-karbonsavnak és 4,45 g N,N’-karbonií-diimidazolnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát száraz nitrcgéngáz alatt egy óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A kapott oldathoz 20 perc alatt körülbelül 25°C-on 3,87 g N-(2-amino-etil)-piperidinnek 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 16 óra hoszszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd 25 ml desztillált vizet adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 40°C-on elpárologtatjuk. A kapott maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk és a kapott oldatot 5 ízben összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,2 g derítőszenet, szűrjük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 40°C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml 0,4 n vizes sósavban oldjuk és az oldatot 3 ízben összesen 120 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd hozzáadunk 0,2 g derítőszenet és szűrjük. A szűredéket 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 10 pH-érték-8 5 193277 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
