193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
193277 nilgyűrűt alkotnak, és az utóbbi a 4-helyzetben hidroxi-alkil-, piridil-, pirimidilcsoporttal, — adott esetben alkoxicsoporttal szubsztituált — fenilcsoporttal vagy benzilcsoporttal szubsztituált, (c) R jelentése (III) képletíi csoport vagy (IV) általános képletü csoport, amelyben R’ és R” azonos alkilcsoportot jelent. Rendkívül előnyösek azok az (1) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R, és R2 jelentése hidrogénatom és R olyan (II) általános képletü csoport, amelyben R3 és R4 azonos vagy eltérő és jelentésük hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy egyikük fenilcsoport, vagy R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése piridilcsoport vagy fenil- vagy imidazolilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy R3és R4 együtt piperazinil-gyűrűt alkot, amely a 4-helyzetben piridil-, fenil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált. A különösen értékes vegyületek közül a következőket említjük meg: N- (2-piridil) -3- (3-piridil) - lH,3H-pirrolo[1,2-c] tiazol-7-karboxamid, N-fenil-3- (3-piridil) - lH,3H-pirrolo [1,2-c]tiazol-7-karboxamid, 3- (3-piridil) -lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamid, N- (3-piridil) -3- (3-piridil) - lH,3H-pirrolo[1,2-c] tiazol-7-karboxamid, N-metil-3- (3-piridil) - lH,3H-pirrolo [í ,2-c]— tiazol-7-karboxamid, N-butil-3- (3-piridil) -lH,3H-pirrolo [1,2-c] - tiazol-7-karboxamid, N-benzil-3- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [1,2- -c] tiazol-7-karboxamid, N- [2-(4-imidazolil)-etil] -3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamid, 7- [ (4-fenil-l-piperazinil) -karbonil] -3- (3- -piridil) -lH,3Hrpirrolo [1,2-c] tiazol, 7-{ [4- (2-piridil) -1-piperazinil] -karbonil}-3-- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol, 7- [ (4-benzil-l-piperazinií)-karbonil] -3-(3-- piridil ) -1 H,3H-pírrolo [ 1,2-c] tiazol. Az (I) általános képletü új vegyületeket gyógyászati célokra szabad alakban vagy adott esetben gyógyászatiig elfogadható, azaz az alkalmazott adagban nem toxikus sóik alakjában használhatjuk fel. A gyógyászatiig elfogadható sók közül megemlíthetjük az ásványi savakkal alkotott addíciós sókat, így hidrokloridokat, szulfáto kát, nitrátokat, foszfátokat, vagy a szerves savakkal alkotott sókat, így acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, metán-szulfonátokat, izetionátokat, teofillin-acetátokat, szalicilátokat, fenol ftaleinátokat, metiin-bisz-ß-oxonaftoatokat, valamint ezek szubsztituált származékait. A találmány szerinti eljárások bemutatására a következő péld'ák szolgainak anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk. 5 4 6 1. példa 249,4 g 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4- -karbonsavnak, 457 g 2-kíór-akfilonitrilnek és 0,2 g hidrokinonnak 1760 ml ecetsav-anhidriddel készült elegyét 70 percig 110-117°C-on melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50-80°C-on elpárologtatjuk. A maradékot 400 ml desztillált vízben felvesszük; a kapott szuszpenziót 5 n vizes nátrium-hidroxid-oWattal körülbelül 10 pH-értékre állítjuk, majd 4 ízben összesen 2500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 1500 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 250 ml etil-acetát és 500 ml 1,8 n vizes sósav elegyében oldjuk. A szerves fázist dekantáljuk és 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 500 ml etil-acetáttal mossuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet és szűrjük; a szűredéket 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4°C körül körülbelül 10 pH-értékre állítjuk, majd 3 ízben öszí.zesen 650 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 450 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C körül szárazra bepároljuk. 71,2 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 150 ml forró 2-propanolban oldjuk és az oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk, majd *'orrón szűrjük; a szűredéket egy óra hosszat 4°C körül hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os 2-propanollal, majd 3 ízben összesen 60 ml izopropil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasz■ illák jelenlétében szárítjuk. 44 g 3- (3-piridil) - lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonitrilt kapunk okkersárga kristályok alakjában; olvadáspontja 117°C. A 3-formil-2- (3-piridil) -tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 1200 ml hangyasavhoz 250 g 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat adunk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 25°C alatt tartjuk. A kapott oldathoz egy óra alatt 10-18°C-on 875 g ecetsav-anhidridet adunk. Az elegyet 20 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60°C körül elpárologtatjuk, a maradékot 1000 ml etanolban felvesszük, 5 percig forraljuk, majd egy óra hosszat 4°C körüli hőmérsékleten hűtjük; a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 600 ml etanollal,majd 3 ízben összesen 300 ml dietil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 234,5 g 3-formil-2-(3-piridil) -tiazolidin-4-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában; olvadáspontja 214°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
