193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
193277 (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatjuk, amelyek képletében Rt és R2 az előzőekben meghatározott és R acetilcsoportot jelent, étoxi-magnézium-malonsav-etil-észter-szart tnazéknak egy kapott (XII) általános képletű vegyölettel — R, és R2 a fenti jelentésűek és Y halogénatomot jelent — való reagáltatásával, majd hidrolízissel és dekarboxilezéssel. Rendszerint szerves oldószerben, így éterben vagy alkoholban vagy elegyükben, savmegkötő, például trietil-amin jelenlétében, •10°C és a reakcióelegy forráspontja között dolgozunk; a hidrolízist és a dekarboxilezést ismert módon hajtjuk végre. A (XII) általános képletű vegyületek előállíthatok a (IX) általános képletű savakból minden olyan ismert módszerrel, amely alkalmas savnak savhalogeniddé való átalakítására. a)iii) A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R,és R2 az előzőkben megadott és R jelentése alkil-karbonil-csoport, előállíthatjuk egy (XIII) általános képletű szerves magnézium-vegyületnek — R’” jelentése alkilcsoport és X halogénatom — egy kapott (V) általános képletü nitrillel való reagáltatásával, majd hidrolízissel. Az eljárást bármilyen olyan ismert módszerrel megvalósíthatjuk, amely alkalmas keton előállítására nitrilből és szerves magnézium-vegyületből a molekula többi részének károsítása nélkül. A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí és R2 az előzőkben meghatározott és R (IV) általános képletű csoport, előállíthatjuk egy (XIV) általános képletű hidrazinnak — R’ és R” jelentése azonos vagy eltérő alkilcsoport — egy (XV) általános képletű vegyülettel — R0 jelentése alkilcsoport, R, és R2 a fenti jelentésűek — való reagáltatásával. Rendszerint szerves oldószerben, így eta nolban 20 és 80°C között dolgozunk. A (XV) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XVI) általános képletű vegyület- Tjek — R0 alkilcsoport és Z halogénatom, előnyösen jódatom — (XVII) általános képletű Sfegyüiettel — R, és R, az előzőkben meghatározott — való reagáltatásával. Rendszerint szerves oldószerben, így acetonban vagy dimetil-formamidban vagy elegyükben, 0 és 50°C között dolgozunk. A (XVII) általános képletű Vegyületek előállíthatok olyan, a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek tionilezésével, amelyeknek képletében Rt és R2 az előzőkben meghatározott és R (II) általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 hidrogénatom. A reakciót rendszerint tionilezőszerrel, például Lawesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4- -metoxi-fenil) -2,4-ditioxo-1,3-ditia-2,4-difoszfa-etánnal] szerves-oldószerben, így toluolban 50°C körüli hőmérsékleten, vagy 1,2-di-3 metoxi-etánban vagy hexametil-foszforamidban 20°C körüli hőmérsékleten, vagy foszfor-pentaszulfiddal szerves oldószerben, így toluolban vagy dioxánban, vagy olyan oldószerben, mint a piridin, kénhidrogén-gáz átvezetésével valósítjuk meg. A találmány szerint azokat az (1) általáros képletű vegyületeket, amelyek képletében F’[,R2 az előzőkben meghatározott és R jelentése (III) általános képletű csoport, előállíthatjuk hidroxil-amin és egy fenti módon kapott (XVII) általános képletű vegyület reagáltatásával. Rendszerint hidroxil-amin-hidrokloridot használunk és szerves oldószerben, így piridiben higany-klorid jelenlétében, 20°C körüli hőmérsékleten dolgozunk. Az (I) általános képletű vegyületeket szolásos ismert módszerekkel tisztíthatjuk, például kristályosítással, kromatografálással vagy savas vagy bázikus közegben végzett fokozatos extrahálással. Az (I) általános képletű új vegyületeket átalakíthatjuk savaddíciós sóikká savval szerves oldószerben, így alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben reagáltatva. A képződött só kiválik, adott esetben oldalának bepárlása után; szűréssel vagy dekaniálással különíthető el. A találmány szerint előállított új vegyüle"eknek, valamint addíciós sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, amelyeket kis toxicités kisér. A vegyületek hatásosnak bizonyultak 50 mg/Jiter-nél kisebb koncentrációban, 1 -0-oktadecil-2-0-acetil-3-ns-glicero- Foszforilkolinnal kiváltott (P.A.F.-acéter) vér'emezke-aggregáció gátlásában, G.V.R. Born és munkatársai [J. Physiol. 168, 178 (1963)] módszere szerint vizsgálva. A vegyületek toxikus adagja (LD50-ként kifejezve) egereknél perorális utón beadva endszerint 300-900 mg/kg. Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, és R2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy alkilcsoport és (a) R jelentése ciano- vagy alkil-karbonil-csoport; (b) R jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom és R4 aminocsoport, vagy R3 és R4 azonos vagy eltérő és jelentésük hidrogénatom, vagy alkilcsoport, vagy egyikük adott esetben halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése piridilcsoport vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely karboxi-, dialkil-amino-, piperidino-csoporttal, - a 4-helyzetben piridilcsoporttal szubsztituált — 1-piperazinü-csoporttal, fenil- vagy imidazolilcsoporttal szubsztituált, vagy R3 és R4 együtt imidazolil- vagy piperazj-4 ’ * 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
