193277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1h,3h-pirrolo [1,2-c] -tiazol-származékok előállítására
19327? szat körülbelül 78°C-on melegítjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 60°C-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 250 ml desztillált vízben oldjuk, és a kapott oldatot 3 ízben összesen 300 ml etil-acetáttal extraháljuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet szűrjük, majd 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattaí körülbelül 10 pH-értékre állítjuk és 3 ízben összesen 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül szárazra bepároljuk. 4,8 g nyers terméket kapunk, amelyet 4 cm átmérőjű oszlopban lévő 320 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografálunk. Metilén-klorid és metanol elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és IÖ0 ml-es frakciókat gyűjtünk. A metilén-klorid és metanol 90:10 arányú elegyével eluált első 13 frakciót félretesszük. A metilén-klorid és metanol 90:10 tf.arányú elegyével eluált következő négy frakciót, a metilén-klorid és metanol 80:20 tf.arányú elegyével eluált következő 9 frakciót, majd a metilén-klorid és metanol 50:50 tf.arányú elegyével eluált következő 10 frakciót egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60°C körül szárazra bepároljuk. 3,1 g terméket kapunk, amelyet 20 ml etanolban oldunk. A kapott zavaros oldatot szűrjük, hozzáadunk 8,1 ml 5,35 n etanolos sósavat és a kapott hidrokloridot az oldatból 2 ml dietil-éter hozzáadásával leválasztjuk. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 4°C-on tartjuk, a kristályokat kiszűrjük, 5 ízben összesen 75 ml, 50:50 tf.arányú dietiléter-etanol-eleggyel és 5 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és körülbelül 20°C-on kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 2,7 g 3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboxamid-dimetil-hidrazon-dihidrokloridot kapunk krémszínű kristályok alakjában; olvadáspontja 195°C. A 3-(3-piridil) -lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karboximidát-S-metU-észter-hidrojodidot a következő módon állíthatjuk elő. 7 g 3-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo ( 1,2-c]tia zol-7-karbotioamidnak és 4,2 g metil-jodidnak 250 ml acetonnal készült szuszpenzióját 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Ezután a szuszpenzióhoz 50 ml dimetil-formamidot adunk és további 3 napig keverjük. A kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 90 ml acetonnal mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) es 20°C körül kálium-hidroxid pasztillák jelenlétében szárítjuk. 9,5 g 3-(3-píridil) -1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-tiokarboximidát-S-metil-észter-hidrojodidot kapunk sárga kristályok alakjában; olvadáspontja 193- 194°C. A 3- (3-piridil) -1 H,3H - pi rrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbotioamidot a 27. példában leírt módon állítjuk elő. 27 29. példa 3.1 g 3-metoxi-anilinnak 45 ml dioxánnal. készült oldatát felforraljuk, majd 15 perc alatt 100 ml dioxánban hozzáadjuk 3,8 g 7-klórformil-3- (3-piridil) -IH,3H-pirrolo [1,2-c] tíazol-hidroklorid és 2,55 g trietil-amin keverékét. A kapott szuszpenziót körülbelül 100°C-on 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül elpárologtatjuk. A maradékot 150 ml desztillált vízben felvesszük és 3 ízben összesen 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel, 4 ízben összesen 200 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 4 ízben összesen 400 ml desztillált vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül szárazra bepároljuk. 5,5 g terméket kapunk, ameyet 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kova,avgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Az etil-acetát és ciklohexán elegyeivel 0,5 bar ■ 51 kPa) nyomáson eluálunk és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. A ciklohexán és etil-acetát 50:50 tf.arányú elegyével eluált első 10 frakciót és a tiszta etil-acetáttal eluált következő 4 frakciót félretesszük; a tiszta etil-acetáttal eluv ólt következő 12 frakciót egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül szárazra bepároljuk. 3 g nyers terméket kapunk. Ezt c terméket 30 ml forró izopropanolban oldjuk. A kapott oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szűredéket 1 óra hosszat körülbelül 4°C-on hűrjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 10 ml, körülbelül 4°C-os izopropanollal és 2 ízben összesen 20ml k. opropil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20°Ç körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. l. 8 g N-(3-metoxi-fenil) -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karboxamidot kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspontja 8 >°C. A 7-kiórformil-3- (3-piridil) -1 H,3H-pirro- Ic [1,2-c] tiazol-hidrokloridot a 11. példában leírt módon állítjuk elő. 30. példa 3.1 g 4-metoxi-anilinnek és 5,1 g trietil-aminnak 50 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához 21-26°C-on 15 perc alatt kis részletekben 3,8 g 7-klórformiI-3- (3-piridil) -1 H,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-hidrokloridot adunk. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 300 ml metilén-kloridot és 100 ml desztillált vizet adunk. A vizes fázist félretesszük és a szerves fázist 2 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel, 3 ízben összesen 240 ml n vizes nátriiim-hidrox'id-oldattal és 3 ízben összesen 300 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes m ignézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50°C körül szárazra bepároljuk. 5,3 g nyers terméket kapunk. A kapott terméket 35 ml forró izopropanolban old28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
