193276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ortokondenzált pirrol-származékok előállítására
193276 ?s 10 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oi■legyével készült oldatát körülbelül 20°C- óra hosszat keverjük. Ezután az oldó. 2,7 kPa nyomáson és 50CC körül elpá^tatjuk. A kapott terméket 50 ml deszt vízben oldjuk és 1,6 em átmérőjű oszan lévő 30 g Dowex 50WX-2 (50-100mesh itával töltött oszlopon tisztítjuk. A desz;t vízzel eluált 1. frakciót, a metanollal lt 2. frakciót és a desztillált vízzel eluált rakciót félretesszük, hasonlóképpen a %-os vizes piridin-oldattal eluált követkeét frakciót is. A 2 tf.%-os vizes piridin-olal eluált következő két frakciót egyesítjük, a 2,7 kPa nyomáson és 50°C körűi szárazepároljuk. 2,3 g nyers terméket kapunk, a terméket feloldjuk 50 ml forró metanolmajd az oldatot egy óra hosszat 4°C kötartjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, ben összesen 100 ml metanollal, majd 3 n összesen 45 ml izopropil-éterrel mossuk, <Pa nyomáson és 20°C körül, kálium-hidr-paszti 1 Iák jelenlétében szárítjuk. 1,5 g ikotinoil-2,3,5,6-tetrahidro-l,4-tiazin-3-karaavat kapunk fehér kristályok alakjában, ly 212°C-on olvad. \z N-nikotinoil-2,3,5.6-tetrahidro-l,4-tia- B-karbonsav-etil-észtert a következő móállíthatjuk éhő: 1,8 g 2,3,5,6-tetrahidro-l,4-tiazin-3-kar;av-etil-észternek és 10,1 g trietil-aminnak ml kloroformmal készült oldatához 25 : alatt 24-38°C-on 8,9 g nikotinoi 1 -klorid - rokloridot adunk. A kapott oldatot 3 óra ;zat körülbelül 20°C-on keverjük, majd foítosan 10,1 g trietil-amint, ezt követően g 15 perc alatt 24-36°C-on 8,9 g nikoti-klorid-hidrokloridot adunk hozzá. A kaoldatot 16 óra hosszat körülbelül 20cC-on, d 2 óra hosszat forrás közben keverjük, eakcióelegyet körülbelül 20°C-ra lehütmajd hozzáadjuk 250 ml kloroform és ml desztillált víz elegyét. A szerves fázist antálással elkülönítjük, 100 ml desztilvízzel, majd 2 ízben összesen 300 ml 2 n s nátrium-karbonát-oldattal és 2 ízben :esen 200 ml desztillált vízzel mossuk, nentes kálium-karbonáton szárítjuk, hozdunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd kPa nyomáson és 60°C körül szárazra páuk. 17,5 g nyers terméket kapunk. A katerméket 6 cm oszlopban lévő 480 g kovagélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. -acélát és metanol 98:2 tf. arányú elegyé- 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 14 frakfélretesszük, a következő 9 frakciót egyelik, 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül szá•a bepároljuk. 9,6 g N-nikotinoil-2,3,5,6- ahídro -1,4 -tiazin-3-karbonsav-etil-észtert unk sárga olaj alakjában. Rf-érléke: 0,35 (kovasavgél vékonyrétegen acetát és metanol 98:2 tf. arányú elegyé-11 Az 1,4 - tiazin - 3 - karbonsav-etil-észtert B. Belleau módszere szerint állíthatjuk elő [J. Med. Pharm. Chem. 2, 553 (1969)1. 8. példa 34.5 g N-nikotinil-3,4,5,6-tetrahidro-2H - -1.3-tiazin-4-karbonsavnak és 119 g 2-klór-akrilonitrilnek 600 ml ecetsav-anhidriddel készült szuszpenzióját 3,5 óra hosszat 95CC körül melegítjük. A kapott oldatot keverés közben egy óra hosszat 4cC-ra hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 100 ml körülbelül 4°C-os ecetsav-anhidriddel és 2 ízben összesen 30 ml izopropil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 16,4 g 6-(3-piridil)-1,2-dihidro-4H - pirrolo (1,2-c] -1,3-tiazin-8 -karbonitril -hidroklori - dot kapunk okkerszinü kristályok alakjában, amely 195cC-on olvad. 0,8 g 6-(3-piridil)-1,2-dihidro-4H - pirrolo ll.2-c]-l,3-tiazin-8-karbonitril-hidrokloridnak 25 ml desztillált vízzel készült oldatát n vizes nátrium-karbonát-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk és 3 ízben összesen 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 3 ízben összesen 90 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, 0,1 g deritőszenet adunk hozzá, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 0,5 g 6-(3-piridil) - -1,2-dihidro-4H-pirrolo [1,2-c] -1,3-tiazin-8-karbonitrilt kapunk okkerszinü kristályok alakjában, amely 156cC-on olvad. Az .\-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-1,3-2H-tiazin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 37,8 g X-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-1,3-2H-tiazin-4-karbonsav-etil-észternek 80 ml 5 n vizes nátrium-karbonát-oldat és 80 etanol elegyével készült oldatát 16 óra hoszszat körülbelül 20cC-on keverjük. Ezután az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50CC körül elpárologtatjuk.'A maradékot 100 ml desztillált vízben oldjuk, majd az oldatot 4,5 cm átmérőjű oszlopban lévő 630 g Dowex 50W.X-2 (50-100 mesh) gyantán tisztítjuk. Először 4000 ml desztillált vízzel,majd 100 ml 50:50 tf. arányú víz-metanol-eleggyel, ezt követően 2000 ml metanollal, majd 2000 ml desztillált vízzel eiuálunk. Az összes frakciót félreteszszük. A következő 6, egyenként 1000 ml-es frakciót 2 tf.%-os vizes piridin-oldattal eluáljuk, majd a frakciókat egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50CC körül szárazra bepárolju.k. A maradékot 150 ml etanolban felvesszük és az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50CC körül elpárologtatjuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A végső maradékot feloldjuk 350 ml 60:40 lí. arányú etanol és víz forró elegvében. A kapott oldathoz 0.5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket egy óra hosszat 4CC körül hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 60 ml, 60:40 tf. arányú etanol és víz elegyével, majd 3 ízben összesen 60 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20'C körül, kálium-hidr-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
