193276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ortokondenzált pirrol-származékok előállítására
193276 oxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 24,2 g \'-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-l ,3-2H-tiazin-4-karbonsavat kapunk fehér kristályok alakjában, amely 214cC-on olvad. Az N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-1,3-2H-tiazin-4-karbonsav-etil-észtert a következő módon állíthatjuk elő: 37,2 g 3.4,5,6-tetrahidro-l,3-2H-tiazin-4 - -karbonsav-etil-észter-hidrokloridnak 350 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 15 perc alatt 20CC körül 75 g trietil-amin és 100 ml kloroform elegyét adjuk. Az így kapott oldathoz 10 perc alatt 20°C körül 50,4 g nikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 65°C körül 1 óra 45 percig melegítjük, majd 20°C körül 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 3 ízben összesen 600 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen 600 ml telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, hozzáadunk 0,5 g derítőszenet, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 52 g terméket kapunk. Ezt a terméket 5,2 cm átmérőjű oszlopban lévő 520 g kovasavgélen (0,063-0,2 mm) kromatografáljuk és 500 ml-es frakciókat gyűjtünk. A ciklohexán és etil-acetát 50:50 tf. arányú elegyével kapott első frakciót félreteszszük. Az etil-acetát és ciklohexán 50:50 tf. arányú elegyével eluált következő három frakciót, az etil-acetát és ciklohexán 70:30 tf. arányú elegyével eluált következő két frakciót, valamint az etil-acetát és ciklohexán 80:20 ti. arányú elegyével kapott következő frakciót egyesitjük, 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 37,8 g N-nikotinoil-3,4,5,6-tetrahidro-l,3-2H-tiazin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk sárga olaj alakjában. Rf-értéke: 0,33 (kovasavgél vékonyrétegen etil-acetát és ciklohexán 80:20 tf. arányú elegyével). A 3,4,5,6-tetrahidro-l,3-2H-tiazin-4 - karbonsav-etil-észter-hidrokloridot a következő módon állíthatjuk elő: 47,7 g 3,4,5,6-tetrahidro-l,3-2H-tiazin-4 - -karbonsavnak 650 ml etanollal készült szuszpenzióját 4 óra hosszat 20°C körül száraz hidrogén-klorid-gázzal telítjük. A szuszpenziót 3 napig körülbelül 20cC-on keverjük, majd körülbelül 80cC-on 3 óra 20 percig keverjük. A kapott oldatot körülbelül 4cC-ra lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml, körülbelül 4°C-os etanollal, majd 3 ízben összesen 120 ml dietil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20CC körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 37,2 g 3,4,5,6-tetrahidro-l ,3-2H-t iazin-4-ka rbonsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk fehér kristályok alakjában, amely 185°C-on olvad. A 3,4,5,6-tetrahidro-í ,3-2H-tiazin-4-karbonJ savat J.C. Wriston, Jr. és C.G. Mackenzie módszere szerint állíthatjuk elő [J. Biol.Chem. 225, 607 (1957)]. 1. Alkalmazási példa 11,35 g 5-(3-piridil)-1 H,3H-pirrolo[1,2-c] tiazol-7-karbonitrilnek és 14 g porított kálium-13 8-hidroxidnak 100 ml terc-butil-alkohollal készült szuszpenzióját egy óra hosszat 85cC-on melegítjük. Ezután 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd a reakcióelegyet 2 liter desztillált vízbe öntjük. A szuszpenziót körülbelül 20°C-on 15 percig keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, 8 ízben összesen 1200 ml desztillált vízzel, majd 3 ízben összesen 150 ml etanollal mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 10.5 g nyers terméket kapunk, amelyet egy másik azonos műveletben kapott 3,9 g termékkel egyesítünk és 850 ml forró etanolban feloldunk. Az oldathoz 0,5 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 3 napig 4°C körül hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben körülbelül 4°C-os, összesen 30 ml etanollal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztilIák jelenlétében szárítjuk. 11,3 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirroIo [ 1,2-c]tiazol-7-karboxamidot kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely 215°C-on olvad. Az 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol -7-karbonitrilt az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. 2. Alkalmazási példa 22,7 g 5-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbonitrilnek 14 ml trietil-amin és 32 ml piridin elegyével készült szuszpenzióját 5 óra hosszat 20CC körül kénhidrogén-gázzal telítjük. Az elegvet 3 napig körülbelül 20°C-on keverjük, hozzáadunk 32 ml piridint és a szuszpenziót 8 óra hosszat 20°C körül ismét kénhidrogén-gázzal telítjük, majd 16 óra hosszat 20°C körül keverjük. Ugyanezt a műveletet 2 ízben megismételjük. Végül a szuszpenziót további három óra hosszat 20CC körül ismét kénhidrogén-gázzal telítjük, majd a reakcióelegyet 500 ml desztillált vízbe öntjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 4 ízben összesen 200 ml desztillált vízzel, majd 2 ízben összesen 100 ml etanollal, végül 2 ízben összesen 100 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 26 g nyers terméket kapunk, amely 230°C-on olvad. Ezt a terméket 250 ml dimetil-formamidban 100°C körül feloldjuk. A kapott oldathoz 1 g derítőszenet adunk és forrón szűrjük, a szüredéket 2 óra hosszat 4°C körül hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 40 ml dietil-formamiddal, 3 ízben összesen 150 ml etanollal, majd 3 ízben összesen 150 ml izopropil-éterrel mossuk, 2,7 kPa nyomáson és 20CC körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 21 g 5-(3-piridil)-1 H,3H - -pirrolo [1,2-c] tiazol-7-karbotioamidot kapunk sárga kristályok alakjában amely 243°C- on olvad. Az 5-(3-piridíl)- lH,3H-pirrolo[1,2 - c]tiazol-7-karbonitrilt az 1. példában leírt módon állítjuk elő. 3. Alkalmazási példa 14,6 g 5-(3-piridil)-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-7-karbonitrilnek és 23,1 g porított kálium-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
