193276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ortokondenzált pirrol-származékok előállítására
193276 maradékot 200 ml desztillált vízben íelveszszük. A kapott szuszpenziót 80 ml 10 n vizes nátrium-karbonát-oldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk, miközben a leakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten tartjuk. A kapott szuszpenzióhoz 250 ml metilén-kloridot adunk, és 16 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 5 ízben összesen 500 ml metilén-kloriddal extrahátjuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 5 ízben összesen 500 ml desztillált vízzel és 5 ízben összesen 400 ml 2 n vizes sósavval mossuk. A vizes fázist dekantálással elkülönítjük, 0,5 g deritőszenet adunk hozzá, szűrjük, 10 n vizes nátrium-karbonátoldattal 10 körüli pH-értékre állítjuk és 5 ízben összesen 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, 0,5 g derítőszenet adunk hozzá, szűrjük, majd 2.7 kPa nyomáson és 50°C körül szárazra bepároljuk. 19,3 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04-0,063 mm) kromatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 50:50 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első nyolc frakciót félretesszük, a következő nyolc frakciót egyesítjük, 2,7 kPa nyomáson és 50CC körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. 17,6 g 6-ciano- és 7-ciano-3-metil - -5- (3-piridi 1 )- lH,3H-pirrolo [1,2-cj tiazol 50:50 arányú elegyét kapjuk, sárga olaj alakjában (NMR spektrum alapján). Rf-érték: 0,35 és 0,4 (kovasavgél vékonyrétegen kromatografálva ciklohexán és etil-acetát 50:50 tf. arányú elegyével). A N-nikotinoil-2-meti 1-t ia zolid in-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 44,1 g 2-metil-tiazolidin-4-karbonsavnak és 61,8 g trietil-aminnak 500 ml kloroformmal készült szuszpenziójához 25 perc alatt 20- 47°C-on 53,4 g nikotinoil-kforid-hídrokloridot adunk.A kapott szuszpenziót egy óra 45 percig 65°C körül melegítjük,majd a kapott oldatot körülbelül 20cC-on 16 óra hosszat keverjük.Az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 50°C körül elpárologtatjuk és a kapott maradékot 300 ml acetonban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 2 óra hosszat körülbelül 20°C-on keverjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 400 ml acetonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 250 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, és a kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 450 ml desztillált vízzel és 3 ízben összesen 60 ml acetonnal mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20°C körül kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 36,5 g N-nikotinoil-2-metil-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk krémszínű kristályok alakjában, amely l90°C-on olvad. A 2-metil-tiazo!idin-4-karbonsavat H.T. Nagasawa, D.J.W. Goon, R.T. Zera és D L. Yuzon 7 módszere szerint állíthatjuk elő (J.Med.Chem. 25,489(1982)]. 5. példa 45.2 g N-nikotinoil-2-fenil-tiazolidin-4-karbonsavnak 115 ml 2-klór-akrilonitril és 180 ml ecetsav-anhidrid elegyével készült szuszpenzióját 90°C körül 3 óra hosszat melegítjük, majd a kapott oldatot körülbelül 2Ó°C-on 16 óra hosszat keverjük. Az oldószert 2,7 kPa nyomáson és 60°C körül elpárologtatjuk és a maradékot 4CC körül 300 ml desztillált víz. 400 ml 10 n vizes nátrium - karbonát - oldat és 500 ml etil-acetát elegyével felvesszük. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük és a vizes fázist 3 ízben összesen 1500 ml etil-acetáttal és 4 ízben összesen 2000 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 4 ízben összesen 1000 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, 0,5 g derítőszenet adunk hozzá, szűrjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60CC körül szárazra bepároljuk. 33,8 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopban lévő 480 g kovasavgélen (0,04 - 0,063 mm) kromatografáljuk. Ciklohexán és etil-acetát 50:50 tf. arányú elegyével 0,5 bar (51 kPa) nyomáson eluálunk és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az első 17 frakciót félretesszük, a következő 14 frakciót egyesítjük, majd 2,7 kPa nyomáson és 60;C körül" szárazra bepároljuk. 6-Ciano- és 7-ciano-3-fenil-5- -(3-piridi!)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazo! 11,3 gnvi elegyét kapjuk 20:80 arányban barna olaj alakjában (NMR spektrum alapján). Rf-érték: 0,35 és 0,4 (kovasavgél vékonyrétegen kromatografálva ciklohexán és etil-acetát 50:50 tf. arányú elegyével). Az N-nikotinoil-2-fenil-tiazolidin-4-karbonsavat a következő módon állíthatjuk elő: 94.2 g 2 - fenil-tiazolidin-4-karbonsavnak és 100 g trietil-aminnak 1120 ml kloroformmal készült oldatához 20 perc alatt 32-54cC-on 88,1 g nikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 5 óra hosszat 63°C körül melegítjük, majd 16 óra hosszat körülbelül 20°C- on keverjük. Kristályos termék válik ki. A szuszpenziót egy óra hosszat 4°C körül hütjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 300 ml kloroformmal mossuk, majd 2.7 kPa nyomáson és 20°C körül, kálium-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 145 g nyers terméket kapunk, amely 150°C-on olvad. A kapott terméket 750 ml desztillált vízben szuszpendáljuk. A kristályokat kiszűrjük, 3 ízben összesen 750 ml desztillált vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 90,9 g terméket kapunk, amely 182cC-on olvad. 15 g terméket feloldunk 200 ml forró etanolban. A kapott oldathoz 0,5 g deritőszenet adunk és forrón szűrjük. A szüredéket 1 óra hosszat 4°C körül hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 2 ízben összesen 50 ml etanollal és 3 ízben összesen 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd 2,7 kPa nyomáson és 20'C körül, káliuin-hidroxid-pasztillák jelenlétében szárítjuk. 11,4 g N-niko-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
