193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására
Elemzési eredmények a C29H33C1F3N506 képlet alapján: számított: C% =54,4, H%=5,2, N%=10,9; talált: C%=54,0, H%=5,6, N% = 10,7. 89. példa 4-(2,3-Diklór-feniJ)-3- (3-etoxi-karbonil)-5 -- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2-(pirazin-2-il-amino) -etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin (AF reakcióvázlat) 0,35 g, az 50. példában ismertetett módon előállítható 4-(2,3-diklór-fenil)-3-(etoxi-karbonil) -5- (níetoxi-karbonil) -6-metil-2-/2- (pirazin-2-il-amino)-etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin-N-oxid 15 ml 50%-os vizes etanollal készült oldatát vízfürdőn melegítjük, és a melegítés közben 1,5 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk az említett oldathoz 2 g nátrium-ditionitot. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet további 1,5 órán át melegítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot pedig etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist ezután elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott olajat „Kieselgel 60H" márkanevű sziiícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként dietil-étert használva. Az így kapott olajat ezután diizopropil-éterrel eldörzsöljük, 134 mg mennyiségben a 113°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. Elemzési eredmények a C24H26CI2N405 képlet alapján: számított: C% = 55,3, H% = 5,0, N% = 10,75; talált: C% = 55,2, H% = 4,9, N% = 10,6. 90. példa A) 4-(2,3-Diklór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-2-/2-- (3-etoxi-karbonil-tioureido) -etoxi-metil/-5 -- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin (AG reakcióvázlat) 4,43 g 2- (2-amino-etoxi-metil) -4- (2,3-diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidro-piridin 50 ml vízmentes kloroformmal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,31 g etoxi-karbonil-izotiocianát 25 mLvízmentes kloroformmal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az ekkor kapott csapadékot diizopropil-éterből átkristályosítva 2,6 g mennyiségben a 144°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C24H26C12N405 képlet alapján: számított: C% = 55,3, H% = 5,0, N% = 10,75; talált: C% = 55,2, H% = 4,9, N% = 10,6. 29 4- (2,3-Dikiór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (met' oxi-karbonil) -2-/2- (5-hidroxi-1 H-1,2,4-triazol -3-il-amino)-etoxi-metil/-6-metil-l,4-dihidro-piridin-hidrát (AH reakcióvázlat) 0.25 g 4T(2,3-diklór-fenil)-3-(etoxi-karbönil)-5- (metoxi-karbonil) -2-/2- (3-etoxi-karbonil-tioureido)-etoxi-metil/-6-metil-l,4-dihidro-piridin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,02 g nátrium - hidridet adunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 0,07 g metil-jodid 5 ml' vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Az oldószer elpárologtatását követően a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, majd az így kapott oldatot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 150 mg sárga olajat 5 ml, 0,06 g hidrazin-hidrátot tartalmazó izopropanolban feloldjuk, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napon át forraljuk. Az oldatot ezután bepároljuk, majd a maradékot metilén-kloriddal felvesszük. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot „Kieselgel 60H" márkanevű sziiícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metanol olyan elegyeit használva, amelyekben a metanol-tartalom 1 %-onként növekszik 20 térfogat% metanol-tartalomig. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 0,048 g mennyiségben a 158°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a 022H25Cl2N5O6- H20 képlet alapján: számított: C%=48,5, H%=5,0, talált: C%=48,’5,’ H%=4,8, N% = 13,0. 91. példa A) 4-(2,3-Diklór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5- ( metoxi-karbonil )-2-/2-(5-hidroxi-4-metil-pirimidin-2-il-amino)-etoxi-metil/-6-metil-l,4-dihidro-piridin (AI reakcióvázlat) 3,6 g 2-(2-amino-etoxi-metil)-3-(etoxi-karbonil)-4-(2,3-diklór-fenil)-5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin és 0,5 g 5-acetil-2-amino-oxazol 2 ml metanol és 3 ml víz elegyével készült keverékét vízfürdőn 24 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot „Kieselgel 60H” márkanevű sziiícium-dioxidon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A terméket tartalmazó frakciókat öszszeöntjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 0,1 g mennyiségben 30 B) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
