193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására

193275

kor kapott gyantás anyagot „Kieselgel 60H" márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, először toluollal, majd azután nyomnyi mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. A kapott terméket 5 dietil-éterből átkristályosítjuk, amikor 0,102 g mennyiségben a 145-147°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C23H28C1N305S képlet alapján: 10

számított: C% = 55,6, H% = 5,75,

N% = 8,3;

talált: C% = 55,6, H% = 5,75,

N% = 8,3.

23

4- (2-Klór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2-(tiazol-2-il-amino)-etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin (W reakcióvázlat) 20

a) Keverés közben 4,08 g 2- (2-amino-etoxi-metil)-3-(etoxi-karbonil)-4-(2-klór-fenil) - -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin és 3 g porított kalcium-karbonát 25 ml metilén-klorid és 35 ml víz elegyével készült 2^ szuszpenziójához 0,9 ml tiofoszgént adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, szűrjük

és végül 2 n sósavoldat és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mos- 30 suk, vízmentes nátrium-karbonát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, szilárd anyagként a kőztitermék izotiocianátot kapva. Ezt a szilárd anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. 35

b) Az a) lépésben kapott 4 g izotiocianátot etanolos ammónium-hidroxid-oldatban 2,5 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és etanol és metilén-klorid 5:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Így

3,8 g mennyiségben a 203,5-204,5°C olvadáspontú köztitermék tiokarbamidot kapjuk. Elemzési eredmények a C2,H26N3C105S képlet alapján:

számított: C% = 53,8, H% = 5,6,

N% = 8.9:

talált: C% = 53,3, H% = 5,5,

N% = 8,6.

c) A b) lépésben kapott 0,2 g tiokarbamidot és 0,1 g klór-acetaldehidet feloldjuk kloroform és metanol 1:1 térfogatarányú elegyében, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a visszamaradó olajhoz 10 ml toluolt adunk. Ezután a toluolt is elpárologtatjuk, majd a maradékot „Kieselgel 60H" márkanevű szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az eluálást toluollal, etil-acefáttal és végül 1 térfogat% metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük. Az ekkor kapott fehér csapadékot végül dietil-éterből átkristályosítjuk, amikor 0,075 g mennyiségben a 134°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C23H26C1N305S képlet alapján:

számított: C% = 56,15, H% = 5,3,

N% = 8,5;

talált: C% = 56,0, H% = 5,4,

N% = 8,4.

72-74. példák

A (LXXXI) általános képletű vegyületeket a 71. példa c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként ugyanazt a tiokarbamid köztiterméket és klór-acetont, gamma-bróm-p-keto-propionsav-etilésztert, ill. ß-brom-ecetsav-etilésztert használva.

24

A példa sorszáma

R*

Reakció

oldószere

Reakcióidő

72

(XXVIII) képletü csoport

CH2C12, MeOII és Et3N 5:1:0,5 arányú elegye

3 óra

/visszafolyatás hőmérsékletén/

73

(XXIX) képletű csoport

CHClj, Me0H és Et3N 10:1:0,5 arányú elegye

18 óra

/szobahőmérséklet/

74

(XXXI) képletű csoport

CH2C12 és Et,N

100:1 arányú elegye

12 óra

/szobahőmérséklet/

13