193275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előllítására

1VO Aio

25 26

A példa Olvadáspont Elemzési eredmények /%/

sorszáma /°C/ C H N

72

147

56,95

5,6

8,3

számított

56,7

5,75

8,05

talált

73

129-131

55,35

5,35

7,45

számított

55,3

5,75

7,15

talált

. 74

160-162

54,4

5,2

8,3

számított

54,1

5,2

8,1

talált

75. példa

A 190-192°C olvadáspontú (LXXXII) képletű célvegyületet a 74. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítjuk elő, 20 azonban a megfelelő 2-klór-3-(trifluor-metil)-1,4-dihidro-piridin-származékból indulunk ki és a köztitermékeket nem különítjük el. A reakcióidőt 20 órára választjuk meg.

Elemzési eredmények a C24H25C1F3N306S kép- 25 let alapján:

számított: C% = 50,0, H% = 4,4,

N% = 7,3;

talált: C% = 5Ó,Í, H% = 4,3,

N% = 7,1. 30

76. példa

4- (2,3-Diklór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- ( metoxi-karbonil)-6-metil-2-/2-(4-oxo-2-tiazolin-2- -il-amino)-etoxi-metil/-l,4-dihidro-piridin — 35

(LXXXIII) képletű vegyület.

A cím szerinti, 204-205°C olvadáspontú vegyületet a 74. példában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel állítjuk elő, kiindulási anyagként azonban a megfelelő 2,3-diklór- 40 -fenil- 1,4-dihidro-piridin-származékot használjuk. A reakciókörülmények azonosak.

Elemzési eredmények a C23H25C12N506S képlet alapján:

számított: C% = 50,9, H% = 4,65, 45

N% = 7,75;

talált: C% = 51,2, H% = 4,7,

N% = 7,7.

77. példa 50

4- (2-Klór-fenil) -3- (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil)-6-metil-2-{2-/4-(N-metil-karbamoil) -tiazol-2-il-amino/-et<>xi-metil}-1,4-dihidro-piridin — (LXXXIV) képletű vegyület.

A 73. példában kapott észterből 0,1 g-ot 55 feloldunk 10 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatban, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk és azután vízfürdőn rövid időn át melegítjük.

Ezt kővetően az oldószert ledesztilláljuk, majd 60 a maradékot „Kieselgel 60H" márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiásan tisztítjuk. Toluol, majd toluol és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyével végzett eluálás után csapadékot kapunk, amelyet dietil-éterből át- 65

14

kristályosítva 52 ml mennyiségben a 120°C olvadáspontú cím szerinti vegyülethez jutunk. Elemzési eredmények a C25H29C1N406S képlet alapján:

számított: C% = 54,7, H% = 5,3,

N% = 10,2;

talált: C% = 54,35, H% = 5,3,

N% = 10,2.

78. példa

2-/2- (4,5-Dihidro-5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-il-amino)-etoxi-metil/-4- (2,3-diklór-fenil) -3 - - (etoxi-karbonil) -5- (metoxi-karbonil) -6-metil-1,4-dihidro-piridin-monohidrát (Z reakcióvázlat)

57 mg hidroxilamin-hidroklorid és 44 mg nátrium-metilát 10 ml metanollal készült oldatához 400 mg N- [2-{/4- (2,3-diklór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-5-(metoxi-karbonil)-6-metil-1,4-dihidro-pirid-2-il/-metoxi}-etil] -N’-ciano-S-metil-izotiokarbamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. Az ekkor kapott oldatot szárazra pároljuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az így kapott oldatot 2 mólos sósavoldattal, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot „Merck J60" márkanevű szilícium-dioxidon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk. A maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor 70 mg mennyiségben a 132-134°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C22H24C12N407*H20 képlet alapján:

számított: C% = 48,3, H% = 4,9,

_ io,5;

talált: C% = 48,45, H% = 4,8,

N% = 10,3.

79. példa

2- [2-/2-Metil-3- (3-metil-ureido) -2H-1,2,4 - -triazol-5-il-amino/-etoxi-metil J -4- (2,3-diklór-fenil ) -3- (etoxi-karbonil ) -5- (metoxi-karbonil )