193274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazinok előállítására
f 193274 4,0 g tozilmetil-izocianid, 15 ml dimetilszulfoxid és 4 ml tetrahidrofurán elegyét nitrogén alatt jeges fürdőn kevertük, és hozzáadtunk 5,3 g kálium-tercier-butilátot. 5 perc elteltével 0,68 g metanolt adtunk hozzá, majd 3 perc alatt hozzácsepegtettük a 2. példa b) része szerint előállított 3,4 g vegyület 3 ml dimetilszulfoxiddal és 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Hagytuk, hogy a reakcióelegy környezeti hőmérsékletre melegedjen fel, és 20 órán át kevertük, majd éterbe öntöttük és vízzel mostuk. Az aminokat híg sósav-oldattal extraháltuk, a sósavas oldatot éterrel mostuk, és feleslegben vett nátriumhidroxiddal meglúgosítottuk. A szabad aminokat ezután éterrel extraháltuk, az éteres oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, bepároltuk. 2,5 g nyers termék maradt vissza olaj alakjában, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata több komponens jelenlétét mutatta. (A vizsgálatot szilíciumdioxidon végeztük, a futtatáshoz diklórmetán és metanol 24:1 arányú elegyét használva.) A kívánt cím szerinti vegyületet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel különítettük el, szilíciumdioxidon, az elúciót diklórmetán és metanol 97:3 arányú elegyével végezve. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kaptuk, s az infravörös és MMR-spektruma alapján azonosítottuk. E spektrumok megfeleltek a feltételezett szerkezetnek. b) 2- [10-(2-Dimetilamino-propil)-fentiazin--2-il]-propionsav („C" jelű vegyület) 1,7 g mennyiségű, a 3. példa a) pontja szerint előállított vegyületet 50 ml 4 n sósav-oldatban. oldottunk, és az oldatot 20 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó viszkózus olajat 30 ml vízben oldottuk, a vizes oldatot éterrel mostuk, és nátriumhidroxid óvatos hozzáadásával meglúgosítottuk. A kapott oldatot éterrel mostuk, majd az eredeti térfogatának mintegy felére pároltuk be. A „C" jelű vegyület hidrokloridja olaj alakjában vált ki feleslegben vett tömény sósav-oldat hozzáadásakor. Ezt az olajat vízben oldottuk, feleslegben vett sósavval ismét kicsaptuk, s az újból olajként kivált anyagot éterrel dörzsöltük. Ekkor az olaj megszilárdult. A sót metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva színtelen kristályok alakjában kaptuk a „C" jelű vegyület hidrokloridjának monohidrátját, op. 156— 162°C (bomlik). A termék elemanalízise megfelelt a feltételezett szerkezetnek. Hozam: 35%. 4. példa 10-(2-DimetÍlamino-propii)-fentiazin -3 --karbonsav 2,5 g 3-bróm-10-(2-dimetilamino-propil)-fentiazin (amelyet hasonló módon állítottuk elő, mint a 2-bróm'-vegyületet az 1. példában) vízmentes éterrel készült, 0°C-ra lehű15 tött oldatához hozzácsepegtettünk 6,7 ml 1,55 M hexános butil-lítium-oldatot. Az oldatot 1 órán át kevertük 0°C-on, majd -40°C-ra hűtöttük, és nagy feleslegben vett szilárd széndioxidot adtunk hozzá. Hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, és vizet adtunk hozzá. Alapos összekeverés után az éteres fázist elválasztottuk és elöntöttük, a vizes oldatot 2 n sósav-oldat óvatos hozzáadásával pH=6 értékre állítottuk be, majd szárazra pároltuk. A maradékot etanollal forraltuk, szűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk. Félig szilárd anyag maradt vissza, amelyet szilíciumdioxiddal töltött oszlopon kromatografáltunk, eluálószerként kloroform és metanol elegyeit használva. Ilyen módon 1 g szennyezett karbonsavat kaptunk szürke szilárd anyag alakjában, amelyet a metilészterén keresztül tisztítottunk az alábbiak szerint. 670 mg nyers karbonsav, 20 ml metanol és 0,65 ml tömény kénsav elegyét 3 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A metanol legnagyobb részét lepároltuk, és a maradékhoz vizet adtunk. Az oldatot éterrel mostuk, 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítottuk, és a kivált olajat éterrel extraháltuk. Az éteres oldatot vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. 570 mg viszkózus, sárga olajat kaptunk. Eít az észtert híg sósav kis feleslegében oldottuk, az oldatot szárazra pároltuk, és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristá'yosítottuk. Halványsárga, finom tűkristályokat kaptunk, amely 10-(2-dimetilamino-propil) -fentiazin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid volt, op. 218°C (bomlik). 584 mg fenti észter-hidroklorid, 4 ml etanol és 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyét 20 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot 1 ml 2 n sósav-oldat hozzáadásával semlegesítettük, és szárazra pároltuk. A maradékot forró etanollal extraháltuk, az extraktumot szűrtük és szárazra pároltuk. A viszszamaradó szilárd anyagot metanol és etil - acetát elegyéből kétszer átkristályosítottuk. Ilyen módon színtelen, prizmaalakú kristályok formájában kaptuk a 10- (2-dimetilamino-propil)-fentiazin-3-karbonsavat („D" jelű vegyület), op. 185-188°C. Hozam: 63%. 5. példa (E)-3-(2-Karboxi-vínil)-10-(2-dimetilami-no-propil )-fentiazin a) (E)-3-(2-Metoxikarbonil-viniI)-tO-(2-dimetilamino-propil ) -fentiazin 4,0 g 3-bróm-10- (2-dímetilamino-propil) - -fentiazin vízmentes éterrel készült oldatához keverés közben 0°C-on hozzácsepegtettünk 8,5 ml 1,55 M hexános butil-lítium-oldatot. A képződött sárga oldatot 1 órán át kevertük 0°C-on, majd 1 óra alatt hozzácsepegtettük 1,7 ml dimetilformamid 20. ml vízmentes éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten, utána vízzel és éterrel ráztuk. A mosott és szá16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
