193274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazinok előállítására
193274 I. táblázat folytatása 27 Vegyület neve, illetve jele pA2 0 8,5 p 8,8 Q 8,7 s 9,0 * R.B. Barlow, Introduction to Chemical Pharmacology, 2. kiadás, 363. oldal, Wiley, New York, 1964. B. Az antihisztamin aktivitás vizsgálata in vivo 300-350 g testsúlyú, hím Hartley tengerimalacokat 20 órán át koplaltattunk, majd perorálisan vagy intraperitoneálisan beadtuk nekik a vizsgált vegyületet. Egy órával a beadás után az állatokat külön-külön egy-egy világos műanyagkamrába tettük, amelyet porlasztó berendezés segítségével telítettünk hisztaminnal, és 0,25% hisztamin-koncentrációt tartottunk fenn folyamatosan. Figyeltük, hogy mutatkoznak-e a tengerimalacokon a hisztamin-anafilaxis jelei: például köhögés, tüsszentés, erős hasi mozgások, cianózis vagy egyensúlyvesztés. Ilyen vizsgálati körülmények között a kontroll csoport állatai átlagosan 33 másodpercen belül összeestek. Probitos analízissel számítottuk ki a vizsgált vegyületek hisztaminnal szembeni védőhatásának ED50 értékét. Ennél a tesztnél az EDS0 érték azt jelzi, hogy az illető dózisnál az állatok 50%-a teljesen védett volt a hisztamin hatásától a vizsgálat idején (a beadás után 1 órával). Teljes védelemnek azt tekintettük, hogy 6 percig nem jelentkeztek hisztamintünetek az aeroszolos kamrában (ez az idő mintegy tízszerese annak az időnek, amely alatt a kontrollként alkalmazott állatok összeestek). A vizsgált vegyületekkel kapott ED50 értékeket a II. táblázat tartalmazza. II■ Az antihísztamin-vizsgálatok eredményei Vegyület neve, illetve jele EDía mg/kg, p.o. triprolidin 5,77 A 1,7 B 0,3 (a beadá után • 4 órával A fenti eredményeken túlmenően azt tapasztaltuk, hogy az „A" jelű vegyület igen hosszú időtartamú antihisztamin hatást képes biztosítani (például 11 mg/kg p.o. dózis a 24 órás védelemre vonatkozó ED50 érték). Az anafilaxis vizsgálata 180-300 g testsúlyú Wister patkányoknak, amelyeket előzetesen nem koplaltattunk, intraperitoneálisan vagy perorálisan beadtuk a vizsgált vegyületet, 2 órával a 48/80 jelű vegyülettel végzett kezelés előtt. Egy órával a 48/80 jelű vegyülettel végzett kezelés előtt propanoíolt adtunk be 5 mg/kg i.p. dózisban. Az anafilaxist kiváltó, 48/80 jelű vegyületet intravénásán adtuk be 2 mg/kg dózisban, és megfigyeltük az állatokon a fulladás tüneteit. A kapott adatokat probitos meghatározásokkal analizáltuk. Meghatároztuk a vizsgált vegyületnek azt a dózisát, amely az állatok 50%-át megvédte az elpusztulástól egy adott időpontban. A fenti' kísérleti módszer nem ad pozitív eredményeket a szelektív antihisztaminokra vonatkozólag. Emellett a patkányok nem reagálnak az intravénásán beadott hisztaminra anafilaktikus tünetekkel. Azok az anyagok, amelyek megakadályozzák a 48/80 jelű vegyület hatásainak kialakulását, az anafilaxis-kőzvetítők inhibitorai vagy az anafilaxis-közvetítők felszabadulásának inhibitorai. A kapott ED50 értékeket a III. táblázat tartalmazza. III. táblázat A 18/80 jelű vegyülettel kiváltott anafilaktikus reakció gátlása Vegyület neve, illetve jele ED* **0 28 ketotiíen 0,87 A 2,64 B 0,89 C 1,43 E 3,11 asztemizol 1,08 * A vizsgált vegyületnek az az i.p. beadott dózisa, amely 50%-os védelmet biztosít a 48/80 jelű vegyülettel kiváltott elpusztulással szemben. A vegyületet 2 órával a vizsgálat előtt adtuk be. **Az ED5o értéke perorális beadás esetén. A 2. példában leírt „B" jelű vegyület LD50 értéke 210 mg/kg i.p. beadás esetén patkányon; perorális beadásnál pedig több mint 500 mg/kg. 18. példa Gyógyászati készítmények A) Injekció Komponens Mennyiség ampullánként (I) általános képletű ve- 1,0 mg gyilet víz (injekciókészítésre 1,0 mg térfoalkalmas) gátig A finomra őrölt hatóanyagot feloldottuk az injekciókészítésre alkalmas vízben. Az oldatot szűrtük és autoklávban történő kezeléssel sterilizáltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
