193274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazinok előállítására
193274 a) 2-Metil-2- [10-(3-bróm-propil)-2-fentiazinil] -propionsav-etilészter 4,7 g mennyiségű, a 13. példa e) pontja, szerint előállított vegyületet 25 ml 1,3-dibróm-propánban oldottunk, és 1,6 g kálium-butilátot adtunk az oldathoz. A reakcióelegyet 30 percig kevertük környezeti hőmérsékleten nitrogén alatt, majd 80°C-ra melegítettük. Miután 30 percig tartottuk ezen a hőmérsékleten, további 1,0 g kálium-butilátot adtunk hozzá, újból 30 percig melegítettük 80°C-on, az adagolást megismételtük, majd további 1 órán át hevítettük, végül extrakciót végeztünk éterrel víz hozzáadása után. Az éteres fázist bepároltuk, és a maradékot részleges tisztításnak vetettük alá szilikagéllel töltött oszlopon végzett kromatografálással, az elúciót hexán és etilacetát 20:1 arányú elegyével végezve. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kaptuk, amelyet jelentős mennyiségű gyorsabban kioldódott vegyület szenynyezett. Az MMR- és a tömegspektrum alapján a szennyező anyag a cím szerinti vegyületből hidrogénbromid kilépésével képződött olefin. A cím szerinti vegyület és a szennyező anyag keverékét az MMR- és a tömegspektrum segítségével azonosítottuk, és e spektrumok megfeleltek a jelzett szerkezetnek. Mivel feltételeztük, hogy a szennyező anyag nem zavar a következő reakciólépésnél, a keveréket további tisztítás nélkül használtuk fel. b) 2-Metil-2- [10-(3-pirrolidÍno-propil)-2-fentiazinil]-propionsav-etilészter („R" jelű vegyület) 0,8 g mennyiségű, a fenti a) pont szerint előállított vegyületet és 1,7 g pirrolidint 5 ml etanolban oldottunk, és az oldatot 5 napig állni hagytuk környezeti hőmérsékleten. Az elegyet éterrel extraháltuk híg sósav hozzáadása után, az étert további sósavval mostuk, az egyesített sósavas oldatokat feleslegben vett nátriumhidroxiddal kezeltük, majd diklórmetánnal extraháltuk. A szerves oldatot szárítottuk, bepároltuk, és a maradékot szilíciumdioxiddal töltött rövid oszlopon kromatografáltuk, az elúciót diklórmetán és metanol 94:6 arányú elegyével végezve. Ilyen módon tiszta, viszkózus olaj alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alap ján homogén volt. Rf (szilikagélen, diklórmetán és metanol 94:6 arányú elegyével): 0,37. Nem járt eredménnyel kristályos savaddíciós só előállítása, a cím szerinti vegyületet azonban az MMR- és a tömegspektrumával jellemeztük. A spektrumok megfeleltek a feltételezett szerkezetnek. Hozam: 42%. 16. példa 10-(2-Dimetilamino-propil)-fentiazin-2-il-karbonsav („S" jelű vegyület) 357 mg ezüstnitrátot 1,0 ml vízben oldottunk, és a kapott oldatot hozzáadtuk 1,0 g 25 14 4,2 moláris nátriumhidroxid-oldathoz. A kapott ezüstoxid-szuszpenzióhoz 2 ml etanolt és 300 mg 10- (2-dimetilamino-propil) -fentiazin 2-il-karboxaldehidet adtunk, a szuszpenzió4 10 percig kevertük környezeti hőmérsékleten, majd 10 percig 60°C-on.<A meleg szuszpenziót szűrtük, és a születet részlegesen bepároltuk. Ekkor kivált a kívánt karbonsav nátriumsója. Ezt elkülönítettük, és feleslegben vett tömény sósavval hidrokloriddá alakítottuk. A hidrokloridot etanolban oldottuk, és az oldatból kristályosítottuk a cím szerinti vegyület hidrokloridját, op. 257-261 °C (bomlik). A termék tömegspektruma és elemanalízise megfelelt a feltételezett szerkezetnek. Hozam: 42%. 17. példa Antihisztamin aktivitás A. Az antihisztamin aktivitás vizsgálata in vitro 250-400 g testsúlyú hím Hartley tengerimalacok érintetlen ileumából elkülönítettük a hosszirányú izmot, és szervfürdőbe helyeztük 300 mg feszítés mellett. Miután 1 óra alatt egyensúly alakult ki, regisztráltuk a hisztamin koncentrációja függvényében a reagálást leíró görbéket [Van Rossum, J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 143, 299-330 (1963)]. Mosás után a szöveteket 1 órán át inkubáltuk a vizsgált vegyülettel, majd ismét regisztráltuk a hisztamin-koncentráció függvényében a reagálást leíró görbéket. Az antagonista anyagok hatására a görbén jobbfelé bekövetkező eltolódásokból Schild. függvénye két állítottunk fel [Arunlaksha - na, O. és Schild, H.O., Br. J. Pharmacol, 14, 48-58 (1959)]. A log (dr-1) log[B] szerinti regressziójával meghatározhattuk a pA2 értékeket, ahol dr azonos aktivitású reagálás antagonista jelenlétében és távollétében, [B] az antagonista moláris koncentrációja, pA2 pedig azon antagonista-koncentráció negatív logaritmusa, amelynek hatására kétszer jobbra tolódik el a hisztamin-koncentráció függvényében a reagálást leíró görbe. Az egyes vizsgált vegyületekkel kapott pA2 értékeket az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat 26 Vegyület neve, illetve jele pA2 prometazin 8,9* A 8,2 B 9,4 C 8,1 D 6,2 E 6,2 F 5,2 G 6,8 H 7,8 I 7,2 J 9,0 K 8,8 L 9,1 M 8,9 N 8,6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
