193273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes hatású 6-dezoxi-acyclovir és a vegyületet tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására
193273 pároljuk és még kétszer etanollal bepároljuk. A szilárd anyagokat 30 percig keverjük 200 ml 5%-os vizes ecetsavval, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Kétszer átkristályosítjuk, egyszer etanol és éter elegyéből és egyszer etanolból. Analitikai tisztaságú 9-/2-amino-etoxi-metil/-2-aminopurint kapunk diacetát tormájában. A vizes oldatot erős lúgos gyantával kezelve a szabad bázist 1,5 g mennyiségben kapjuk bepárlás után. c/ 2-amino-9-/2-hidroxi-etoxi-metil/-9H-purin 0°C-ra lehűtött 1,0 g /4,8 mmól/ 9-/2-amino-etoxi-metil/-2-aminopurin 25 ml 0,2 n sósavval és 25 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 0,335 g /4,86 mmól/ nátrium-nitritet részletekben 45 perc alatt. Az elegyet 0°C-on 18 óra hosszat keverjük, a reakcióelegyet vákuumban 30°C feletti fürdőhőmérsékletnél bepároljuk és a maradékot metanolban feloldjuk, szilikagélen abszorbeáljuk. Az oldószert lepároljuk és a port gyors kromatografálásra előkészített oszlopra visszük. 10%-os metanol diklór-metános oldatával eluáljuk és bepárlás után a kívánt 9-/2-hidroxi-etoxi-metil/-2-aminopurint kapjuk. Etanolból átkristályosítva analitikai tisztaságú terméket kapunk. Az alábbi 4-7. példák a gyógyszerkészítmények előállítását illusztrálják. Hatóanyagként az (I) képletű vegyület és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit [2-amino-9-/2-hidroxi-etoxi-metil/-9H-purint] használjuk. Ter9 melés: 65%. 4. példa Tabletta Hatóanyag 200 mg Laktóz 235 mg Keményítő 50 mg Polivinil-pirrolidon 50 mg Magnézium-sztearát 5 mg 500 mg A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és a keményítővel és a polivinii-pirrolidon-oldattal nedvesen granuláljuk. A granulátumokat megszárítjuk, szitáljuk és a granulátumokat összekeverjük a magnézium-sztearáttal és préseljük. 5. példa Kapszula Hatóanyag 200 mg Laktóz 184 mg Nátrium-keményitő-glikolát 8 mg Polivinil-pirroiidon 6 mg Magnézium-sztearát 2 mg A hatóanyagot a laktózzal és a nátrium-keményítő-glikoláttal összekeverjük és a polivinil-pirrolidon oldatával granuláljuk. Szárítás, szitálás után a granulátumokat összekeverjük a magnézium-sztearáttal és keményzselatinkapszulákba töltjük. 6. példa Krém Hatóanyag 5,00 g Glicerin 2,00 g 10 Cetosztearil-alkohol 6,75 g Nátrium-lauril-szulíát 0,75 g Fehér lágy paraffin 12,50 g Folyékony paraffin 5,00 g Klór-krezol 0,10 g Tisztított víz 100,00 g-ig A hatóanyagot tisztított vizes glicerin elegyében feloldjuk és 70°C-ra melegítjük. A ma radék komponenseket együtt melegítjük 70C’C- on. A két részt összeöntjük és emulgeáljuk. Lehűtjük és tégelyekbe töltjük. 7. példa Intravénás injekció A/ Hatóanyag 200 mg Nátrium-hidroxid-oldat tetszés szerint pH=7,0-7.5- ig Injekciós víz 5,0 mi ig A hatóanyagot az injekciós víz egy részében feloldjuk. A pH-t a nátrium-hidroxid-oldattal beállítjuk és a térfogatot további injekciós víz hozzáadásával töltjük fel. Aszeptikus körülmények között az oldatot szűréssel sterilizáljuk, steril ampullákba töltjük és az ampullákat lezárjuk. B/ Hatóanyag 100 mg Nátrium-hidroxid-oldat tetszés szerint pH=7,0-7.5- ig Mannit 125 mg Injekciós víz 2,5 ml-ig A hatóanyagot és a mannitol az injekciós víz egy részében feloldjuk. A pH-t nátrium-hidroxid-oldattal beállítjuk és a térfogatot to' ábbi injekciós víz hozzáadásával feltöltjük. Aszeptikus körülmények között az oldatot sterilen szűrjük, steril ampullákba töltjük és a vizet liofilizálással eltávolítjuk. Az ampullákat nitrogénatmoszférában lezárjuk és steril dugóval és alumíniumgallérral látjuk el. Biológiai hatás Az alábbi kísérleteket végeztük, hogy meghatározzuk a vizeletelválasztást és az acyclovir plazma szintjét patkányon orális acyclovir, 6-dezoxi-acyclovír és 6-amino analógja, azaz 2,6-diamino-9-/2-hidroxi-etoxi-metil/-purin, továbbiakban aminoacyclovír, adagolása utáa Az utóbbi vegyület az acyclovir előgyógyszere /Good S.S. és de Mirande P., Fed. Proc. (1982), 41, 1733/ és az adanozín-dezamináz függvénye, amely in vivo acyclovírrá alakítja. Vizsgálati módszer Long Evans-féle hímnemű patkányoknak a gyomorban levő tűvel adagoljuk a gyógyszert és metabolikus ketrecekbe helyezzük az állatokat, ez elválasztja a vizeletet fecesztől. Az elkülönített vizeletet és a plazmamintákat megvizsgáltuk acyclovír-tartalomra radioimmuno vizsgálattal /Quinn és tsai, 1979/. Kimutat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
