193273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes hatású 6-dezoxi-acyclovir és a vegyületet tartalmazó gyógyszerészítmények előállítására
193273 aril-metil-védőcsoportokat pl. hidrogenolízissel távolítjuk el, pl. Raney-nikkel jelenlétében vagy palladiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük vagy nátriumot használhatunk folyékony ammóniában. Az acil-védőcsoportokat pl. hidrolízissel távolíthatjuk el, ha pl. amint, különösen metil- vagy trietil-amint használunk, előnyösen vizes közegben. A trialkil-szilil-védőcsoportokat pl. szolvolízissel távolíthatjuk el, pl. alkoholos vagy vizes ammóniával vagy alkoholízis segítségével. A (III) általános képletü vegyület b) módszerrel történő átalakítása (I) általános képletű vegyületté különböző ismert módon történhet. így pl. ha G jelentése acetamidocsoport, akkor ezt aminocsoporttá alakíthatjuk dezacetilezéssel. M halogénatomot, pl. klóratomot jelenthet vagy merkapto- vagy tiocsoportot, ekkor ezeket hidrogénatommá alakíthatjuk. Ha M jelentése tiocsoport, akkor a konverziót (III) általános képletü vegyülettel végezhetjük, amelyben bármelyik amino- vagy hidroxilcsoport adott esetben acilcsoporttal védett és az átalakítást Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, pl. lúgos közegben végezhetjük, amely ezen túlmenően az amino- és/vagy hidroxi-védőcsoportot is eltávolítja az a) eljárásnak megfelelően. A c) eljárás szerint a konverziót előnyösen úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletü amino-vegyületet nitrittel, pl. nátrium-nitrittel savas közegben kezeljük. Az eljárásban használt kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő, pl. az 1.523.865 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt módszerekkel. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. 1 1. példa 2-amino-9-/2-hidroxi-etoxi-metil/-9H-purin 2,48 g /7,13 mmól/ 2-amino-6-klór-9-/2-benzoiloxi-etoxi-metil/-purin, 250 ml abszolút etanol, 1,9'ml trietil-amin és 0,6 g 5%--os palládium/csontszén katalizátor elegyét hidrogénáramban rázzuk 3444 mbar kezdeti nyomáson, szobahőmérsékleten, 20 óra hosszat. Az elegyet leszűrjük,és hozzáadunk 0,265 g friss palládium katalizátort és 1,9 ml trietil-amint, majd az elegyet hidrogénben további 16 óra hosszat rázzuk. Az etanolos oldatot Celite-n keresztül leszűrve vákuumban bepároljuk,és a kapott fehér szilárd anyagot forrásban levő benzollal több ízben extraháljuk. A benzolos extraktumokat bepároljuk, összeöntjük 20 ml 40%-os vizes metil-aminnal és 20 ml metanollal, majd nyitott lombikban gőzfürdőn szárazra pároljuk. A kapott elegyet éterrel eldörzsöljük, így eltávolítjuk az N-metil-benzamidot, majd 100%-os etanolból átkristályosítjuk. 2-aminoT -9-/2-hidroxi-etoxi-metil/-9H-purint kapunk analitikailag tiszta fehér granulátumok formájában, op.: 186-187,5°C. Termelés: 60%. 7 a/ 2-acetamido-9-acetil-6-merkapto-9H-purin 54.0 g tioguanin, 250 ml ecetsavanhidrid és 2.0 g para-toluolszulfonsav elegyét egész éjjel melegítjük visszafolyató hütő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a kapott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és acetonnal alapo- * san mossuk. 62,3 g 2-aceéamido-9-acetil-6- -merkapto-9H-purint kapunk barna szilárd anyag formájában. Az NMR a szerkezetnek megfelel. b/ 2-acetamido-9-/2-acetoxi-etoxi-metil/-6- -merkapto-9H-purin 30 g 2-acetamido-9-acetil-6-merkapto-9H-purin és 2,0 g p-toluol-szulfonsav 150 ml toluolíal készített elegyéhez 4 óra hosszat 90-95°C- on 40 g 2-oxa-1,4-butándiol-diacetátot csepegtetünk. 10 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük és a kapott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, acetonnal mossuk. Dimetil-formamid és acetonitril 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva, majd aktív szénnel derítve 2-acetamido-9-/2-acetoxi-etoxi-metil/-6-merkapto-9H-purint kapunk 25,6 g mennyiségben, op.: 205-206°C. A termék sárga szilárd anyag, c/ 2-amino-9-/2-hidroxi-etoxi-metil/-9H-purin 0,50 g /1,53 mmól/ 2-acetamido-9-/2-acetoxi-etoxi-metil/-6-merkapto-9H-purint, 2,0 g frissen előállított W-2 Raney-nikkelt és 25 ml 58%-os ammónium-hidroxidot 2 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet 5 ml-re bepároljuk. 20 ml acetont adunk hozzá és a kapott csapadékot leszűrjük, szárítjuk és 0,21 g /65%/ szilárd terméket kapunk, op.: 188- 189°C. A vékonyrétegkromatográfiás és NMR analízis megfelel a minta szerkezetének. Termelés: 63%. 3. példa a/ 9-/2-ftálimido-etoxi-metil/-2-aminopurin 1,35 g /10,0 mmól/ 2-aminopurin és 0,44 g /11,0 mmól/ 60%-os nátriumhidrid-olaj diszperzió 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét szobahőmérsékleten 35 percig keverjük. Az elegyhez 2,63 g /11,0 mmól/ 2- -ftálimido-etoxi-metil-kloridot adunk és a keverést szobahőmérsékleten 5 óra hosszat folytatjuk. További 156 mg /3,9 mmól/ nátrium-hidrid diszperziót és 0,94 g /3,9 mmól/ 2-ftálimido-etoxi-metil-kloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform és víz között kirázzuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk még kloroformmal és az összeöntött kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szárított extraktumokat bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk és 10%-os metanollal diklór-metánban eluáljuk. 1,7 g 9-/2-ftálimido-etoxi-metil/-2-aminopurint kapunk, b/ 9-/2-amino-etoxi-metil/-2-aminopurin 5.0 g /14,7 mmól/ 9-/2-ftálimido-etoxi-metil/-2-aminopurin, 500 ml etanol és 15 ml 95%-os hidrazin elegyét keverés közben 4 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban be-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
