193257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-kinilil)-2-(4-piperidil)-etén-amin- és -1-(4-kinilil)-3-(4-piperidil)-propán-amin-származékok előállítására
193257 punk szeszkvifumarát alakjában, amely 220°C-on olvad. 2. példa l-{4-12-(1,1 -Dimetil-etil )-kinolil] }-3-(4-piperidil )-1 -propán-amin 6 g 1 -{4- [2-( 1,1-Dimetil-etil) -kinolil] }-3-(4- -piperidil)-l-propanonhoz 15 g ammónium-formiátot adunk és a reakcióelegyet 8 óra hosszat 160°C-on melegítjük. Lehűlés után az elegyet metilén-klorid és víz elegyével felveszszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 60 ml 6 n sósavban felvesszük és 22 óra hosszat visszaíolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, az oldatot tömény nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és az oldatlan anyagot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,1 g terméket kapunk, amelyet etanolban dihidrokloriddá alakítunk. 95%-os etanolból átkristályosítva 1,55 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid alakjában, amely 265°C fölött olvad. A bázis proton magmágneses rezonancia spektruma deuteriált kloroformban a következő jellemzőket szolgáltatja: ____-----------------------------------------X' Hu 0:2,95 ppm____yN 0:2,4 ppm —— ^Ha C(CH3)3 6:1,4 ppm NH2 — 06:4,6 ppm í H 3 Aromás protonok: h2 6:7,6 ppm h5 6:8,05 ppm H8 6:7,95 ppm Hg és H7 6:7,3-7, 7ppm Alifás protonok: 6:0,8-2 ppm Az 1 -(4- [2- ( 1,1 - dimetil-etil) - kinolil] j-3- - (4 - piperidil) - 1 - propánon - hidrokloridot a 2 495 470 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. 3. példa 1- [4-(2-Fenil-kinolil) ] -2-( 4-piperidil )-etánamin 11 g 1 - (2-fenil-4-kinolil )-2-(-4-piperidil ) - -etanon és 27,3 g ammóniumformiát elegyét 18 óra hosszat l90°C-on melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet kloroform és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 9:1 arányú klorofqrm és dietil-amin eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kívánt frakciók bepárlása után 11,6 g terméket kapunk, amelyet 70 ml 6 n sósavban felveszünk és 18 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a vizes fázist etiléterrel mossuk, tömény ammónium-hidroxid oldattal meglúgositjuk és az oldatlan anyagot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. 8 g terméket kapunk, amelyet kovasavgtlen kloroform, metanol és dietil-amin 8:1:1 arányú elegyével eluálva kromatografálunk. A kívánt frakciók bepárlása után 4 g terméke: kapunk, amelyet etanolos sósavval kezelünk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid alakjában, amely 226°C-on olvad. Az 1- [4- (2-fenil-kinolil) ] -2-(4-piperidil) - etancnt a 2 471 981 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. 4. példa 3- [3- ( R)-Etil-4( R)-piperidil-l-(6-metoxi-4- -kinolil ) -1 (RS)-propán-amin 12 g 3- [3(R) -etenil-4 (R)-piperidil] -1 - (6- -metoxí-4-kino(i!)-l (RS)-propánamint 25 ml vízmentes etanolban 0,25 g 10%-os palládium-szér jelenlétében légköri nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel 2 óra alatt befejeződik, ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot izopropanclbó! átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet trihidroklorid alakjában kapjuk, ame'y 200°C-on olvad. A bázis proton magmágneses rezonancia spektruma deuterizált kloroformban a következő jellemzőket szolgáltatja: (.H30 - 6:3,9 ppm, H2 6:8,7 ppm, H3 6:7,5 ppm, H5 6:7,3 ppm, H8 6:8,0 4 — C— 6:4,6 ppm,-CH2-CH36:0,8 ppm. NH2 Farmakológiai tulajdonságok Antiarritmiás hatás Az (I) általános képletü vegyületek antiarritmiás hatását akonitin vizsgálattal mutattuk ki. A módszer a ventrikuláris arritmiának patkányokon akonitin lassú átáramoltatásával valc kiváltási idején alapszik. Egy antiarritmiás hatású anyag késlelteti az arritmia megjelenését és ez a késleltetés arányos az anyag hatékonyságával. 3t hím patkányból álló csoportokat alkalmaztunk. Az állatokat egyedileg elaltattuk (10%-os uretán 1 g/kg i.p.), hogy a bímveszsző vénájába katétert vezessünk. Az elektrokardiogrammot feljegyeztük. A T=0 időpontban a vizsgálandó anyagot vizes oldat alakjában fecskendeztük be 2,5 ml/kg adagban 30 másodperc alatt. A T=60 másodperc időpontbar, azaz az injekció beadása után 30 másodperccel az akonitint 20 pg/perc sebességgel adtuk be a szupraventrikuláris extraszisztole 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
