193257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-kinilil)-2-(4-piperidil)-etén-amin- és -1-(4-kinilil)-3-(4-piperidil)-propán-amin-származékok előállítására
193257 A találmány tárgya eljárás új l-(4-kinolil) -2- (4-piperidi 1 ) -et án-amin- és 1 - (4-kinolil) - -3- (4-piper id il ) - propán-amin-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 5 A találmány szerint előállított származékok az (I) általános képlettel szemléltethetők; a képletben n értéke 1 vagy 2; R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénato- 10 mos alkilcsoport vagy fenilcsoport; R, jelentése hidrogénatom, l-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport; X és Y a kinolingyűrű 5-, 6-, 7- vagy 8-helyze- 15 tében vannak és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoportot jelentenek. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében Y hidrogénatom, X hidro- 20 génatom vagy metoxicsoport, R hidrogénatom, terc-butil- vagy fenilcsoport és R, hidrogénatom, etenil- vagy etilcsoport. Ha R, hidrogénatomot jelent, az (I) általános képletü vegyületek molekulája egy 25 aszimmetrikus szénatomot tartalmaz (az aminocsoportot tartalmazó szénatom) és a megadott eljárásoknak megfelelően racém elegy. Ha R, hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az (I) általános képletü vegyületek molekulája 30 3 aszimmetrikus szénatomot tartalmaz és X, Y, R, R, és n jelentésére megadottak alapján 8 sztereoizomer lehet, amelynek térbeli helyzete mindegyik aszimmetria-centrumnak megfelelően 3-3 R- vagy S-konfigurációjú lehet. 35 A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képletü vegyületeknek ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóinak az előállítása is. Az (1) általános képletü vegyületeket elő- 40 állíthatjuk a (II) általános képletü ketonokból - a képletben n, X, Y, R és R, az (I) általános képletre megadott jelentésüek - minden olyan módszerrel, amely alkalmas ketonnak primer aminná való átalakítására, például a 45 C. A. Buehler és D. E. Pearson: Survey of Organic Synthesis, Wiley Interscience, Í. kötet, 1970. 423-427. szakirodalmi közleményben leírt módszerekkel. Az egyik előnyös módszer szerint egy (II) 50 általános képletü ketont ammónium-formiáttal 150-200°C-on reagáltatunk, majd vizes savas közegben visszafolyatás közben hidrolizálunk. Egy másik módszer szerint egy (II) általá- 55 nos kepletü ketont hidroxil-aminnal oldószerben, például etanolban szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk, majd a kapott oximot például Houben-Weyl:Methoden der Organischen Che- go mie, 11 ( 1 ) 495. (Georg Thieme Verlag - Stuttgart, 1957) szakkönyvben leírt módszerrel redukáljuk. Az oxim redukálásának különösen előnyös módszere szerint cinkport használunk vizes, alkoholos, ammóniás közegben. 1 2 Ha R, hidrogénatom, a (II) általános képletü ketonból racém (I) általános képletü vegyület képződik. Ha R, hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a (II) általános képletü ketonból racém vagy optikailag aktív diasztereoizomer vegyületek elegye képződik attól függően, hogy a kiindulási keton racém vagy optikailag aktív. Az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R, 2-4 szénatomos alkilcsoport, előállíthatok katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületekből, amelyek képletében R, 2-4 szénatomos alkenilcsoport. A hidrogénezést például megvalósíthatjuk szobahőmérsékleten, a légköri nyomással megegyező nyomású hidrogéngázzal közömbös oldószerben, így alkoholban, például metanolban vagy etanolban, katalizátor, például palládium, nikkel, ródium, ruténium vagy platina jelenlétében. A diasztereoizomerek elegyükből szokásos módszerekkel, például kromatografálással, frakcionált kristályosítással, sóképzéssel és a bázis felszabadításával különíthetők el. A (II) általános képletü ketonok a 2 495 470 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás megvalósításának bemutatására - korlátozás nélkül - szolgálnak a következő példák. 1. példa 3- [3(R)-Etenil-4(R)-piperidil] -1-(6 - metoxi-4-kinolil)-l (RS)-propán-amin 21 g kinicin, 5,5 g hidroxil-amin-hidroklorid és 6,4 g vízmentes nátrium-acetát elegyét 260 ml etanolban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot vízben felvesszük, a vizes oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és az oldatlan anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszuifáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A kapott 21 g terméket 125 ml etanol, 125 ml víz és 19 ml tömény ammónia 5, g ammónium-acetátot tartalmazó elegyében felvesszük. Ezután szobahőmérsékleten keverjük és 19 g porított cinket adunk hozzá részletekben. Ezután az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az elegyet metil-cellulózon szűrjük és az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben felveszszük, a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és az olajat kloroformmal extrahál juk. A vizes fázist félretesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. 20 g terméket kapunk, amelyet kovasavgélen 99:1 arányú etanol és dietil-amin eleggyel kromatografálunk. 16 g terméket kapunk, amelyet etanolban 2,81 g fumársavval kezelünk. Etanolból átkristályosítva 5,2 g cím szerinti vegyületet ka-2
