193253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-diamino-1,2,4-triazol származékok előállítására
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 3,5-diamino-l,2,4-triazoI-származékok - ahol a képletben R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R, és R2 a szomszédos nitrogénato'mmal pirrolidino- vagy piperidino-gyűrűt képezhet, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, oly módon, hogy valamely (II) általános képletű hidroxi-származékot - ahol a képletben R3 jelentése a fenti - egy halogénező szerrel, előnyösen tionilhalogeniddel, valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen magában a tionilhalogenid feleslegében reagáltatunk, a kapott (III) általános képletű halogénszármazékot - ahol a képletben R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - egy (IV) általános képletű fenol-származék - ahol a képletben R, és R2 jelentése a fenti - alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójával dipoláris-aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil - formamidban reagáltatjuk és kívánt esetben ismert módon a kapott (1) általános képletü 3,5-diamino-l,2,4-triazol-származékból valamely gyógyászatilag elfogadható sót képzőnk. Az (I) általános képletű vegyületek nyújtott hatású hisztamin-H2-blokkolók, s mint ilyenek a hisztamin-stimulálta gyomorsav-szekréciót antagonizálják: az ulcus-ellenes terápiában alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására több eljárás ismert. A 875.846 sz. belga szabadalmi leírás szerint valamely (V) általános képletű amint - ahol R,, R2 jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletű ciánimino-származékkal - ahol R4 és R5 jelentébe alkiltio- vagy alkiloxí-csoport - reagáltalak. Az így nyert (VII) általános képletű izokarbamidot vagy izotiokarbamidot - ahol R,, R2, R4 jelentése a fenti - valamely (VIII) általános képletű szubsztituált hidrazinnal - ahol R3 jelentése a fenti - Z jelentése két hidrogénatom - kapcsolják. A reakcióban az (I) általános képletű és (IX) általános képletű izomerek - ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti - elegye képződik, melyből az (I) általános képletű vegyületet kristályosítással választják el. A módszer igen nagy hátránya, hogy a triazol-gyűrű R3 csoportjának helyzetéből adódó (I)- (IX) izomerek a zárólépésben keletkeznek, ily módon a kívánt I izomer csak nagy veszteségek árán nyerhető ki, ráadásul e veszteségek egy hoszzú, több lépésből álló reakciósor végén jelentkeznek, ami igen költséges. Az izomer (IX) általános képletű vegyület - ahol Rí, R2, R3 jelentése a fenti - keletkezésének kiküszöbölése céljából a fenti szabadalmi leírás eljárásának egy másik változata szerint valamely (VII) általános képletű izotiokarbamidot - ahol R, és R2 jelen1 2 tése a fenti, R4 jelentése alkiltio-csoport - valamely (VIII) általános képletű védett hidrazinnaí - ahol R3 jelentése a fenti, Z pedig védőcsoportot jelent - kapcsolják. A kapott (X) általános képletű védett ciano-guanidin-származékról - ahol Rt, R2, R, és Z jelentése a fenti - a védőcsoportot eltávolítják. Az így kapott (XI) általános képletű ciano-guanidin-származék— ahol R,, R2 és R3 jelentése a fenti - spontán az (I) általános képletű vegyületté záródik. A fenti szabadalmi leírás szerint a (X) általános képletű védett ciano-guanidin-kulcsintermedier oly módon is előállítható, hogy valamely (VIII) általános képletű védett hidrazinszármazékot valamely (VI) általános képletű ciánimino-származékkal reagáltatnak, az így nyert (XII) általános képletű védett cíano-guanidin-származékot - ahol R3,és R4 jelentése a fenti, Z védőcsoportot jelent - valamely (V) általános képletű aminnal kapcsolva a megfelelő (X) általános képletű közbenső védett ciano-guanidinhez jutnak. A fenti két eljárás közös hátránya a Z védőcsoport alkalmazása, melynek célja az (I) általános képletű vegyületekkel izomer (IX) általános képletű triazol-származék keletkezésének elkerülése a triazolgyűrű zárása során (ismeretes ugyanis, ahogy erről a J.Org. Chem. 39 1522 (1974) irodalmi hely is tudósít, hogy az N-ciano-imino-ditio-karbaminsav-dimetilésztert és N-metil-hidrazint alkalmazó reakció az (I) és (IX) általános képlettel jellemzett típusú izomerek keverékéhez vezet). A fenti szabadalmi leírásban ismertetett további eljárás szerint valamely (XIII) általános képletű izotiokarbamid-származékot - ahol R, és R2 jelentése a fenti, Rg 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelent - valamely (XIV) általános képletű amino-guanidinnel, szemikarbaziddal, vagy tioszemikarbaziddal - ahol R3 jelentése a fenti, és Y jelentése =NH csoport, oxigénatom vagy kénatom - reagáltatnak. Az így kapott (XV) általános képletű vegyületből - ahol R,, R2, R3 és Y jelentése a fenti, Q jelentése =NH csoport - gyűrűzárási reakcióban nyerik a megfelelő (I) általános képletű triazolszármazékot. A fenti szabadalmi leírásban ismertetett további eljárás kiinduló vegyülete valamely (XVI) általános képletű izocianát vagy izotiocianát - ahol R,, R2 jelentése a fenti, X' jelentése oxigénatom vagy kénatom - melyre valamely (XIV) általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése a fenti és Y =NH csoportot jelent - addícionáltatnak. Az így nyert (XV) általános képletű vegyületből, ahol Q jelentése oxigén- vagy kénatom, a fentiekben leírt gyűrükondenzációval nyerik a megfelelő (I) általános képletű triazol-származékot. A fenti két eljárás közös hátránya, hogy a reaktánsok előállítása bonyolult, a kondenzációs zárólépés idő- és energiaigényes, to-2 193253 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
