193251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[4,3-a,b]fenantridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 193251 10 2. példa ( — ) -transz-4,6,6a,7,8,1 2b-Hexahidro-7- -metil-indolo [4,3-ab] fenantridin előállítása a) lépés: 5 ( + )- (5aR + ,6aS*,12bS*)-4,5,5a,6,6a,7,8, 12b-oktahidro-7-metil-indolo [4,3-ab] fe: nantridin előállítása 50 g (±M5aR*,6aS*,I2bS*)-4,5,5a,6,6a, 7,8,12b-oktahidro-7-metil-indolo [4,3-ab] fe- 10 nantridint és 27,5 g ( ± )-mandulasavat 500 ml etanolban 70°C hőmérsékleten oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályos csapadékot szűrjük, etanol és éter 1:1 arányú elegyével, utána 15 éterrel mossuk, és megszárítjuk. Az így kapott kristályos terméket (op.: 184-185°C) 400 ml forró etanolban oldjuk, és éjszakán át kristályosodni hagyjuk. Ekkor egy második kristályos terméket kapunk, ezt leszűrjük, és ugyanúgy mossuk, mint az első kristályos terméket, majd megszárítjuk. Az így kapott második kristályos anyagot szabad bázissá alakítjuk úgy, hogy 1 n vizes nátrium-karbonát-oldattal elkeverjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az így kapott bázis optikai forgatóképessége [ct|p°= + 378,0o (c=l,0, dimetil-formamidban). A következő lépésben e terméket haszb) lépés: ( - )-transz-4,6,6a,7,8,12b-Hexahídro-7- -metil-indolo [4,3-ab] fenantridin előállítá-A cím szerinti vegyületet ( + ) - (5aR*,6aS*, 1255*) -4,5,5a,6,6a,7,8,12b-oktahidro-7-metil-indolo [4,3-ab]-fenantridinból az 1. példa d) lépésében, leírt eljárással állítjuk elő. Az így 40 kapott terméket diklór-metán és metanol 1:1 arányú elégyéből átkristályosítva jutunk a cím szerinti kristályos vegyülethez, op.: 215°C, [a]^°=-610,7o (c=0,84, dimetil-formamidbanj. Kitermelés: 50%. 45 3. példa ( + ) -transz-4,6,6a,7,8,12b-Hexahidro-7- -metil-indolo [4,3-ab] fenantridin előállí- c, tása a) lépés: ( ) - (5aR*,6aS*, 12bS*) -4,5,5a,6,6a,7,8,(Ib) általános 12b-Oktahidro-7-metil-indolo [4,3-ab] fenantridin előállítása ( —) -Mandulasavat és a 2. példa a) lépésében használt kiindulási anyagot alkalmazva az a) lépés cím szerinti megfelelő ( — ) - izomé r termékéhez jutunk, b) lépés: ( + ) -transz-4,6,6a,7,8,12b-Hexahidro-7- metil-indoio [4,3-ab] fenantridin előállítása \ cím szerinti terméket e példa a) lépésében kapott termékből az l. példa d) lépése szerinti oxidálással kapjuk, [a]p°=-f613,10 (c= =0,83, dimetil-formamidban). Kitermelés: 50%. 4. példa transz-4,6,6a,7,8,12b-Hexahidroindolo [4,3-ab]-fenantridin előállítása 38,6 g bróm-cián 400 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben előbb 20 g transz-4,6,6a,7,8,12b-hexahidro-7-metil-indolo [4,3-ab] fenantridint, utána 10 g kálium-karbonátot adunk. Az így kapott szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána szűrjük, és a szürletet betöményítjük. A lepárlási maradékot melegítés közben 400 ml tömény ecetsavban oldjuk, 55ml vizet adunk hozzá, majd 47,5 g cinkport adagolunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót 18 órán át 90°C hőmérsékleten keverjük, utána a reakcióelegyet szűrjük, a csapadékot diklór-metán és metanol elegyével mossuk, és az egyesített szürletet bepároljuk. A lepárlási maradékot diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyében oldjuk, és 1 n vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10% ammóniát tartalmazó diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Az így kapott cím szerinti vegyületet 1000 ml metanolban oldjuk, és ekvivalens mennyiségű sósavat adunk hozzá. Metanolból való átkristályosítás után 301—303°C olvadáspontú hidrokloridoT ad. Kitermelés: 60%. A 4. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő az alábbi (Ib) általános képletű vegyületeket, 40% és 50% közötti kitermelés seb képletű vegyületek A példa sorszáma R? x, X, Racérnát vagy antipód Op. °C 4a. H II-OCH3 H Racérnát 283 (1) 4b. H H H (-)* 311-313 /2) ( 1 ) : Bázis (2): Hidroklorid 6
