193251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[4,3-a,b]fenantridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

193251

12

*: [a]p0=-436,8° (c=0,7, dimetil-formamidban)

5. példa

transz-4,6,6a,7,8,12b-Hexahidro-4,7-di-metil-indolo [4,3-ab] fenantridin előállítása

3 g transz-4,6,6a,7,8,12b-hexahidro-7-metil-indolo [4,3-ab] fenantridin és 60 ml dimetil-formamid -25°C-ra hütött oldatához keverés közben 280 mg 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót keverünk. Az így kapott szuszpenziót 40 perc alatt 0°C-ra hagyjuk melegedni, majd 0,81 ml metil-jodid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A fekete színű reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, és utána a dimetil-formamidot igen jó vákuumban eltávolítjuk. A lepárlási maradékot diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyében felvesszük, az oldatot vízzel extraháljuk, az egyesített szerves fázist megszárítjuk, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10% ammóniát tartalmazó diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyület a kromatografáláshoz használt oldószerelegybői kikristályosodik; szűrés, éteres mosás és szárítás után op.: 184-185°C. Kitermelés: 60%.

(Id) általánc

6. példa

transz-4-Bróm-4,6,6a,7,8,12b-hexahidro-7-metil-indolo [4,3-ab] fenantridin előállítása 5

4 g transz-4,6,6a,7,8,12b-hexahidro-7-metanol-indolo [4,3-ab] fenantridin 300 ml kloroformmal készült szuszpenzióját forrásba hoz^ zuk, és gyorsan hozzáadunk 100 ml kloroformban oldott 2,7 g N-bróm-szukcinimidet. Az így kapott világos reakcióelegyet 1 órán át forraljuk, s utána a lehűtött reakcióelegyet vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a raa- 15 radékot szilikagél-oszlopon kromatograíáljuk. Eluálószerként 10% ammóniát tartalmazó diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk, fgy a cím szerinti vegyület- 2Q hez jutunk, amelynek bisz(bázis)-fumarátja metanolból való átkristátyosítás után 235— —237°C-on olvad. Kitermelés: 55%.

Az alábbi (Id) általános képletű vegyülete- 25 két a megfelelő (la) képletű vegyületből a 2-es helyzetben szubsztituált ergolinszármazékok előállítására közölt eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő, 40% és 10% közötti kitermeléssel.

képletű vegyületek

A példa sorszáma

Ri

R2a

río

X,

X,

Racérnát vagy antipód

Op.

°C

6a.

H

Cl

CHj

H

H

Racérnát

239-240

(2)

6b.

H

ch3

ch3

H

H

Racérnát

201-204

(1)

6c,

H

Br

CHj

H

H

(-)*

235-237

(1)

6d.

H

CHS

ch3

H

H

(-)**

226-229

(1)

(1) : Bázis

(2) : bisz(Bázis)-fumarát [<x]p°=-550,8o (c=1,1, dimetil-formamidban)

**: [a]£° = -511,2° (c=0,67, dimetil-formamidban)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására szabad bázis vagy azok valamilyen áavaddíciós sója alakjában — ahol az (I) képletben

R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R2 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy metilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, ahol a kettős kötés a nitrogénatommal szomszédos szénatomnál távolabb helyezkedik el; a fenilrészben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáit fenil-(1-3 szénatomos)-alkilcsoport; vagy 2-furil-(1-3 szénatomos)-alkilcsoport;

X, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoport;

45 X2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R,,X, és X2 jelentése 50 ugyanaz, mint az (I) képletben, és R3Ú jelentése ugyanaz, mint R3 jelentése az (I) képletben, de hidrogénatomtól eltérő — enyhe oxidálószerrel, előnyösen mangán-dioxiddal oxidálunk?

55 vagy kívánt esetben egy így kapott (la) általános képletű vegyületet — ahol R,,R3a,X, és X2 jelentése a fenti —• N-bróm-szukcinimiddel vagy szulfuril-kloriddal és bór-trifluorid-éteráttal, vagy ditjolánnal és szulfuril-klorid- 60 dal reagáltatva, majd célszerűen Raney-nikkeIlel deszulfurizálva (Id) általános képletű vegyületté alakítunk,- ahol R„R3a,X,,X2 jelentése a fenti, R2a jelentése klór-, brómatom vagy metilcsoport —

és kívánt esetben egy így kapott (E) álta- 65 lános képletű vegyületet — ahol R2,X, és X2

7