193251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[4,3-a,b]fenantridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

193251

ga termék az a) lépés cím szerinti vegyülete nyers formában, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.

b) lépés: 5

(5aR*, 6aS*, 12bS*)-4-Benzoil-4,5,5a,6,6a, 7,8,12b-oktahidro-8-keto-7-metil-indolo [4,3-ab] fenantridin előállítása 40 g l,N-dibenzoil-4-(metil-amino)-l,2,2a, 3-tetrahidrobenz [c,d]-indolt 2 liter acetonban 10 oldunk, és az oldatot 250 wattos, magas nyomású kvarclámpával besugározzuk. Szilárd csapadék képződik, amelyet 4 óra eltelte után leszűrünk. A besugárzást addig folytatjuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfia azt nem 15 mutatja, hogy a reakcióelegyben termék már nem képződik. A csapadékot diklór-metán és metanol 1:1 arányú elegyében oldjuk, forrás közben aktívszénnel derítjük, diatomaföldön szűrjük, és addig töményitjük, amíg a kristá- 20 lyosodás el nem kezdődik. A kristályokat kiszűrjük, mossuk és megszárítjuk. így a b) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 292-c) lépés:

(5aR*,6aS*,12bS*)-4,5,5a,6,6a,7,8,12b-Oktahidro-7-metil-indoto [4,3-abj fenantridin előállítása 8,5 g lítium- [tetrahídrido-aluminát] és 500 ml dietil-éter szuszpenzió- 30 jához nitrogénatmoszférában, keverés közben 17,1 g (5aR*,6aS*,12bS*)-4-benzoil-4,5,5a,6,

6a ,7,8,12b-oktahidro-8-keto-7-metil-indolo [4,3-ab] fenantridin 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. Eközben a reakció- 35 elegy hőmérséklete a forráspontig emelkedik.

Az elegyet 2 órán át keverjük, utána tömény vizes nátronlúg hozzáadagolásával elbontjuk, ezután magnézium-szulfátot és diatomaföldet adunk hozzá és szűrjük. A szürőkalácsot 2 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal szuszpendáljuk, és etil-acetáttai extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes- magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és a szűrletet betöményítjük. Az olajszerű lepárlási maradékot éti !-acetátbó! átkristályosítjuk, az így kapott terméket kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. így kristályos formában kapjuk a c) lépés cím szerinti termékét, o.p.: 149-150°C.

d) lépés:

transz-4,6,6a,7,8,12b-Hexahidro-7-metil-indolo- [4,3-ab] fenantridin előállítása 2 g (5aR*,6aS*,l 2bS*) -4,5,5a,6,6a,7,8,12b-oktahidro-7-metil-indolo [4,3-ab] fenantridin és 250 ml diklór-metán oldatához 20 g kicsapott aktív mangán-dioxidot adunk, és az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a vékonyréteg-kromaíogramtanusága szerint a termék képződése meg nem szűnik, vagyis a megfelelő folt el nem tűnik. Ekkor a reakcióelegyet diatomaföldön szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és az olajszerű maradékot diklór-metánból átkristályosítjuk, így kristályos formában kapjuk a d) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét, op.: 215°C. Kitermelés: 50%.

Az I. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő az alábbi táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyiileteket (valamennyit a racemát alakjában), 40% és 60% közötti kitermeléssel.

8

(la) általános képletű vegyületek

A példa sorszáma

R1

R.V)

op.

°C

la.

H

H

H-CFÍ£ ch.

227-229

(2)

Ib.

H

H

H-CH CH? CH,

224-225

(3)

Ic.-Cif,

H

H-ch3

184-185

(1)

Id.

H

H

H-CH, -CH=CH;,

203

(1)

le.

H

H

H

2-furil-metil

230

(1)

If.

H

H

H

4-metoxi-benzi 1

213

(1)

lg.

H

11-OCH3

H

CH,

211

(1)

Ih.

H

1 1 -OH

H-CHj

207

(1)

Ii.

H

1O-OCHj

H-CH 1

225

0)

Ij.

H

10-OH

H-CH,

245

(1)

Ik.

H

10-CHj

H

“CH;

211

(1)

11.

H

1 I-CH3

H-CH}

212

(1)

lm.

H

w-cf3

H-CHj

230

(1)

In

H

1O-CH3

12--CHj-CHj

191

(1)

lo.

H

1 1 -Cl

H-CH.

179

(1)

Ip.

H

12-OH

H-CH}

265

(1)

(1) : Bázis

(2) : Hidrogén-fumarát

(3) : Bisz(bázis)-fumarát

5