193251. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo[4,3-a,b]fenantridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
helyett késleltetett hatóanyagfelszabadulást biztosító alakban is adagolhatjuk a vegyületeket. A találmány szerinti vegyületek in vivo vizsgálat során dopaminerg hatást fejtenek ki a központi idegrendszerre. E hatás kimutatható az úgynevezett „ellenkező irányú forgó mozgással’' (kontralaterális rotációval), ha orális úton 1-10 mg/kg vagy szubkután úton 0,3 mg/kg találmány szerinti vegyületet adagolunk olyan patkányoknak, amelyek nigro-neostriatalis dopamínrendszerét 6-hidroxi-dopamin befecskendezésével egyoldalúan íunilaterálisan) megkárosítottuk [U. Ungerstadt, Acta physiol, scand. Suppl. 367 69 (1973)1. A találmány szerinti vegyületek sztereotipiát okoznak az apomorfin-sztereotipia vizsgálatban, közelítőleg 30 mg/kg vegyület p. o. adagolása esetén. A találmány szerinti vegyületek patkány corpus striatum homogenizátumában stimulálják a dopamintól függő adeni 1-cikiázt, de nincs szerepük patkány corpus striatum szeletekből elektromos úton előidézett acetil-kolin felszabadulásban (az Eur. J. Pharmacol. 95, 101 szerinti vizsgálatok). A fentiek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása különösen szelektív dopaminerg szerekként, például a Parkinson-betegség kezelésére. Az 1-100 mg-nyi javasolt napi dózist célszerűen megosztva adagoljuk naponta 2-4 alkalommal közelítőleg 0,25—50 mg mennyiséget tartalmazó egységdózisokban vagy késleltetett felszabadulást biztosító alakban. A találmány szerinti vegyületek továbbá fájdalomcsillapító hatást is mutatnak. E hatás igazolható például: egereken a forrólemez-próbával úgy, hogy az állatoknak orális úton 10-100 mg/kg találmány szerinti hatóanyagot adunk [Eddy és Leimbach módszere, J. Pharmac. Exp. 107, 385 (1953) ] ; vagy úgy, hogy az arthritis-okozta fájdalom vizsgálata során patkányoknak orálisan 5-50 mg/kg találmány szerinti hatóanyagot adagolunk [A.W. Pireio és munkatársai módszere, Eur. J. Pharmacol., 31, 207-215 (1975)]; vagy úgy, hogy a sokk-titrálási vizsgálat során rhesus-majmoknak 5-50 mg/kg mennyiségben orálisan adjuk a találmány szerinti hatóanyagot [J. J. Borén és munkatársai, Amer. J. Physiol., 201, 429 (1961); E. D. Weitzman és munkatársai, Neurology 12, 264 (1962); B. Weiss és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 131, 120 (1961) és 143, 169 (1964)]. Ezek alapján a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító szerekként alkalmazhatók, például fájdalom kezelésére. Az 50-150 mg mennyiségű javasolt napi adagot célszerűen megosztott dózisokban, naponta 2-4 alkalommal adagoljuk közelítőleg 10-75 mg vegyületet tartalmazó egységdózisokban vagy késleltetett felszabadulást biztositó alakban. 5 4 a) Az eddig elmondottakkal összhangban a találmány eljárást szolgáltat olyan vegyületek előállítására, amelyek gyógyszerként használhatók például Parkinson-betegség, vértolulásos szívműködés-elégtelenség,magas vérnyomás vagy csökkentett vizeletkiválasztást okozó veseelégtelenség kezelésére, vagy amelyek fájdalomcsillapító anyagként használhatók; b) fájdalomkezelési módszert biztosít (például fájdalom enyhítésére) ilyen kezelést igénylő személyeknél; ez a módszer abban áll, hogy a találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét adjuk az említett személynek; c) eljárást szolgáltat olyan gyógyászati kompozíciók előállítására, amelyek a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati hordozókkal vagy hígítókkal együtt tartalmazzák. Gyógyászati kompozíciókat olyan módon állíthatunk elő, hogy a galenuszi gyógyszerkészítés szokásos módszereit alkalmazzuk. Megfelelő galenuszi adagolási formák például a tabletták és a folyékony készítmények. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, s ezek az értékek nem korrigáltak. I. példa transz-4,6,6a,7,8,12b-Hexahidro-7-metil-indolo- [4,3-a,b] fenantridin előállítása a) lépés: 1 ,N-Dibenzoil-4 - (metil-amino) -1,2,2a,3- -tetrahidrobenz [c,d] indol előállítása 30 g l-benzoil-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-4- -ketobenz- [c,d] indol és 1,5 g savas montmorillonit-katalizátor 1200 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójába keverés közben, szobahőmérsékleten gázalakú metil-amint vezetünk, az eltávozó metil-amint száraz jéggel körülvett hűtővel kondenzáljuk, és visszavezetjük a reakcióelegybe. A reakció végbemenetele során előbb oldódást, majd ismét csapadék kiválását figyelhetjük meg. A reakciót vékonyréteg-kromatogram segítségével követjük. A reakció befejeződése után a fölös metil-amint az oldatból nitrogén átbuborékoltatásával eltávolítjuk, és a nyers enaminból álló csapadékot leszűrjük. A csapadékot 600 ml diklór-metánban oldjuk, és élesre szűrjük, A szűrletet 0°C-ra hütjük, 14,6 mi trietil-amint adunk hozzá, s utána ehhez az oldathoz keverés közben 0°C hőmérsékleten 12,4 ml benzoil-kioridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a hűtést megszüntetjük, és az oldatot szobahőmérsékleten 14 órán át tovább keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2 n vizes sósavoldattal és ezt követően 2 n ammónium-hidroxid-oldattal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó olajszerü sár6 193251 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
