193250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5,11-dihidro-6h-dibenzi(b,e)azepin-6-onok előállítására
A találmány tárgya eljárás új szubsztituált 5,1 l-dihidro-6H-dibenz [b, e] azepin-6- onok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1 795 176. számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ismertet bizonyos fekélygátló és kiválasztásgátló hatású dibenzodiazepinonokat. A 3 953 430. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásból ismeretesek depresszió elleni és fájdalomcsillapító hatású szubsztituált dibenzodiazepinek. Ezek a vegyületek mint diazepin-származékok más gyűrűrendszerrei rendelkeznek. Azt találtuk, hogy bizonyos 5,11-dihidro-6H-dibenz [b, e] azepin-6-onok, a fenti közlemények szerinti dibenzodiazepinonokétól, illetve dibenzodiazepinektől eltérő, érdekes és farmakológiailag ezeket felülmúló hatással rendelkeznek. A találmány szerint az (1) áltatlános képetü 5,1 l-dihidro-6H-dibenz [b, ej azepin-6- onokat állítjuk elő, a képletben A ( 1 -metil-4-piperi dinil )-acetil-, (4-metil- 1-píperazinil)-acetil- vagy [(1-metil-4-piperidinil) -amino] -karbonilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva fiziológiásán elviselhető sókká alakíthatók. Megfelelő savak például, a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluoiszulfonsav, metánszulfonsav, vagy amidoszulfonsav. A találmány a következő vegyületek és fiziológiásán ártalmatlan sóik előállítására vonatkozik: 5.11- dihidro-l 1- [ (l-metil-4-piperidinil)-acetil] -6H-dibenz [b, e] azepin-6-on, 5.11- dihidro-l 1- [ (4-metil-l-piperazinil)-acetil] -6H-dibenz [b, e] azepin-6-on, és 5,11 - dihidro-11 - [ [ ( 1 -metil-4 - piperidinil) - -aminoj-karbonil]-6H-dibenz [b, e] azepin-6-on. A találmány szerint előállítunk továbbá gyógyszerkészítményeket, amelyek egy vagy több (I) általános képletü dibenzazepinont tartalmaznak. Az (I) általános képletü vegyületek ismert ■módon a szokásos gyógyszerészeti készítményformákká, így oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké feldolgozhatok. A napi dózis általában 0,01-5, előnyösen 0,02-2,5, elsősorban 0,05-1,0 mg/kg testsúly, amit a kívánt eredmény elérése céljából adott esetben több, előnyösen 1-3 egyszeri dózis formájában adunk be. Az (I) általános képletü szubsztituált dibenzazepinonok és savaddíciós sóik értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, ami iparilag használhatóvá teszi ezeket, elsősorban kiváló védőhatást gyakorolnak a gyomorra és a bélre melegvérűeknél, gátolják például gyomorfekélyek képződését. A vegyületek cse1 2 kély toxícitás mellett és lényeges mellékhatások nélkül előnyös terápiás tartománnyal rendelkeznek. Az (I) általános képletü szubsztituált dibenzazepinonok és/vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik kiváló hatékonysága lehetővé teszi alkalmazásukat a humán-és az állatgyógyászatban, amikoris a gyomor és a bél megbetegedéseinek kezelésére és megelőzésére használhatók. így a vegyületekkel kezelhető az akut és krónikus gyomor- és nyombélfekély, gyomorhurut vagy savtúltengésre érzékeny gyomor, embereknél és állatoknál egyaránt. Ha a találmány szerint előállított (I) általános képletü szubsztituált dibenzazepinonokat és/vagy farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóikat az említett betegségek kezelésére alkalmazzuk, akkor a gyógyszerkészítmények tartalmazhatják más gyógyszercsoportok egy vagy több, farmakológiailag hatásos alkotóelemét is, ilyenek például a gyomorsavat semlegesítő szerek, például az alumínium-hidroxid, magnézium-aluminát; a kiválasztásgátlók, így a H2-blokkolók, például a Cimetidin és Ranitidin; gyomor- és bélgyógyszerek, például a Metoclopramid, Bromcprid, Tiaprid; nyugtatok, például a benzodiazepinek, így a Diazepam és Oxazepam; görcsoldószerek például a Bietamiverin és Camylofin; antikolinerg szerek, például az Oxyphencyclimin és Phencarbamid; glükokortikoidok, így a Prednisolon, Fluocortolon és Betamethason; nem-szteroid jellegű antiflogisztikumok, így az aril-ecetsavak, és -propionsavak, heteroaril-ecetsavak, és -propionsavak, benzotiazin-karboxamid-dioxidok, pirazolidin-dionok, kinazolinonok, például az Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Fenbufen, Flurbiprofen, Indometacin, Lonazolac, Sudoxicam, Piroxicam, Phenulbutazon, Bumadizon-Calcium, Proquazon; helyi érzéstelenítők, például aTetracain és Procain; és adott esetben enzimek, vitaminok, aminosavak, stb. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint a következő eljárásokkal áll tjük elő. a) Azokat az (I) általános képletü vegyúleteket, amelyek képletében A jelentése ( 1 -metil-4-piperidinil) -acetil- vagy (4-metil-l-piperazinil)-acetilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy először a (II) képletü 5,11-dihidro-6H-dibenz [b, e] azepin-6-ont dilítiumsójává alakítjuk, majd az utóbbi vegyületeket ezt követően egy (III) általános képletü észterrel — a képletben A’ ( 1-metil-4-piperidinil)-metilvagy (4-metil-l-piperazinil)-metil-csoport és R 1-10 szénatomos, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 7-13 szénatomos aralkilcsoport, előnyösen 7-9 szénatomos fenil-alkilcsoport — reagáltatjuk. \ (II) képletü 5,1 l-dihidro-6H-dibenz [b, e] azepin-6-on átalakítását dilítiumsóvá lítium-alkilvegyületekkel, elsősorban n-butil-lítiummal, n-butil-lítiummal tetrametil-etilén-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
