193250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5,11-dihidro-6h-dibenzi(b,e)azepin-6-onok előállítására
193250-diamin jelenlétében, tercier butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal, lítium-diciklo-hexil-amiddal vagy lítium-arilvegyületekkel, például lítium-fenillel végezzük. Az átalakítást dilítiumsóvá és a további reakciót az (I) általános képletü vegyületté iners szerves oldószerben, -60°C, és szobahőfok közötti hőmérsékleten, előnyösen -10°C és szobahőfok közötti hőmérsékleten végezzük. Szerves oldószerekként a lítium-alkilvegyületek vagy lítium-arilvegyületek reakcióihoz szokásos oldószereket használjuk, kiváltképpen előnyös a tetrahidrofurán vagy éterek, így dietil-éter, alifás szénhidrogének, így hexán vagy ezek keverékeinek az alkalmazása, adott esetben hexametil-foszforsav-triamid társoldószer jelenlétében is. Rövid idővel a lítium-alkil vagy lítium-aril beadagolásának befejezése uán az elegyhez adjuk a (III) általános képletü észter sztöchiometrikus mennyiségét vagy csekély feleslegét, és a reakcióelegyet a reakció tökéletes végbemenetele céljából lassan, például 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre beállni. A képződött (I) általános képletü terméket a reakciókeverékből a szokásos eljárásokkal izoláljuk, így az előállítani kívánt vegyületet bázis alakjában kapjuk, amit ezt követően kívánt esetben sóvá alakíthatunk. b) Azt az (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében A jelentése az [(1- -metil-4-piperidinil) - amino] -karbonilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletü karbonsav egy reaktív származékát 1 -metil-4-amino-piperidinnel reagáltatjuk. A (IV) képletü karbonsav reaktív származékaiként számításba vehetők előnyösen a savhalogenidek, vegyes anhidridek, például a klór-hangyasavval képezett, az N, N’-karbonil-diimidazollal vagy az N, N’-diciklohexil-karbodiimiddel képezett reakciótermékek, de az észterek is, előnyösen az 1-8 szénatomos alifás alkoholokkal vagy a 7-13 szénatomos aralifás alkoholokkal képezett észterek. A (IV) képletü karbonsav savhalogenidjét vagy -anhidridjét az l-metil-4-amino-piperidinnel iners szerves oldószerben vagy az amin feleslegében végezzük, szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-70°C-on. Oldószerként étert, így dioxánt vagy tetrahidrofuránt, aromás szénhidrogéneket, így benzolt, klór-benzolt, toluolt vagy poláris oldószereket, így dimetil-formamidot vagyhexametil-foszforsav-triamidot használunk. Ha egy klór-hangyasav-alkilésztert reagáltatunk, akkor a karbonsavat oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, előnyösen azonban egy alifás karbonsav észterében bázis, például egy trialkil-amin jelenlétében szuszpendáljuk és jeges hűtés közben a klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatjuk. Az 1- -metil-4-amino-piperidint a köztitermékként képződő anhidriddel 0-30°C hőmérsékleten 3 reagáltatjuk. A végterméket a szokásos eljárásokkal izoláljuk. Az N, N’-karbonil-diimidazollal vagy az N, N’-diciklohexil-karbodiimiddel a reakciót iners oldó- vagy szuszpendálószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük. 0-100°C, előnyösen 30-60°C hőmérsékleten, majd, az l-metil-4-amino-pjperidint ugyanezen a hőmérsékleten reagáltatjuk a képződött köztitermékkel, ennek előzetes izo!álása nélkül. A (IV) képletü karbonsav észterének és az l-metil-4-amino-piperidinnek a reakcióját szintén egy megfelelő iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban, xilolban, klór-benzolban, tetrahidronaftalinban; vagy dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban; éterekben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy közvetlenül az 1-matil-4-amino-piperidin feleslegében végezzük. A reakciót 20-180°C hőmérsékleten, előnyösen a felszabaduló alkohol forráspontján végezzük, mely utóbbit előnyösen egyidejűleg azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A találmány szerint előállított (I) általános képletü dibenzazepinonok egy aszimetrikus szénatomot tartalmaznak. Ezek a vegyüietek ezért enantiomer formákban létezhetnek. A találmány vonatkozik az egyes enantiomerek, valamint keverékeik előállására is. Az (I) általános képletü vegyületek esetleges racemátjainak a szétválasztását ismert eljárásokkal végezhetjük, például egy optikailag aktív sav, így (-{-)- vagy (—)-borkősav vagy ennek egy származéka, így ( + )vagy (—)-diacetil-borkősav, ( + )-vagy (—)monometil-tartarát vagy (+)-kámforszuh íonsav alkalmazásával. Az izomerek szétválasztásának egy szokásos eljárása szerint egy (1) általános képletű vegyület racemátját egy fent említett optikailag aktív savval, ekvivalens mennyiségben, oldószerben reagáltatunk, és az így kapott kristályos optikailag aktív sókat eltérő oldhatóságuk alapján szétválasztjuk. Ez a reakció mindenféle oldószerben elvégezhető, amennyiben a sók ebben kielégítő különbséggel oldódnak. Előnyösen metanolt vagy etanolt használunk vagy ezek keverékeit, például 50:50 térfogatarányú keverékeit. Ezután az optikailag aktív sók mindegyikét vízben feloldjuk, semlegesítjük és így kapjuk a megfelelő szabad vegyületet ( + )vagy (—)-formában. Mindenkor egy enantiomert kapunk, ha a fenti b) eljárást a (IV) képletü vegyületnek csak egyik enantiomerjével végezzük. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletü 5,11-dihidro-6H-dibenz [b, e] azepin-6-ont úgy állítjuk elő, hogy 2-benzil-fenil-izocionátot vízmentes alumínium-klorid jelenlétében melegítünk. [Helv. Chim.Acta. 48,336 (1965)]. Ez a vegyület azonban könnyen elő4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
