193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására

193245

táblázatban. A 0. és 4. nap értékeinek különbségét mint a 4. napon tapasztalt %-os változást adtuk meg. A vizsgált vegyületek különböző dózisait 10—10 állatból álló kísérleti csoportokon alkalmaztuk. A zárójelben megadott % értékek a hasonló módon alkalmazott mitomicin C esetében tapasztalt értékek. A

IV. táblázat

9

mitomicin C-hez viszonyítva az 1., 3. és 13. példában előállított vegyületek kisebb myeloszupresszív hatással rendelkeznek. Az azonos letális hatást mutató dózisok esetében a fenti vegyületek jelentősen kisebb hatásúak a neutrofil számváltozásra, mint a mitomicin C.

10

Vegyület

Példaszám

Dózis mg/kg

4. Nap WBC

%

4. Nap neutrof il

07

/o

4. Nap Lymphocita

%

7. Nap WBC

%

14. Napig elhullás

3

12,8-69--5/5

5/5

6,4-57(-82)1-5Í-96)1-óöí-SO)1-15(-58)1

1/10

3,2-26(-54)

+11(-62)-30(-53)-18(-16)

0/10

1

12,8-83

5/5

5/5

6,4-77(-71)

10/10

10/10

3,2

—62(—43)-25(-77)-69(-35)

—22(—8)

6/10

13

12,8-64

+6-78-14

10/10

6,4-2.6 (-78)-2(-96)-31(-75)

+1S(—57)

0/10

a zárójelben megadott értékek az azonos körülmények között alkalmazott mitomicin C esetében tapasztalt értékek.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. A találmány 30 szerinti eljárással előállított vegyületeket általában magmágneses rezonancia, infravörös és ultraibolya spektrumaik alapján azonosítottuk. A spektrumok adatait az irodalomban szokásosan alkalmazott nevezéktan sze- 35 rint adjuk meg. Legtöbb esetben megadjuk az elemanalízisek eredményeit is, amelyek megfelelnek az elvben várható értékeknek és további bizonyítékul szolgálnak a vegyületek szerkezetére. Az alábbiakban felsoroljuk az 40 alkalmazott rövidítések jegyzékét:

Rövidítések

BOC — terc-butoxi-karbonil-csoport DMF — dimetil-formamid

szárazjég — szilárd szén-dioxid í5

EtOAc — etilacetát ÍR — infravörös abszorpciós spektrum MeOH — metanol

NMR — 'H magmágneses rezonancia spektrum 50

RT — szobahőmérséklet, 20—25 °C UV — ultraibolya abszorpciós spektrum

1. példa

7 - (formil-amino) -9a-metoxi-mitozán [ (BL- 55 -6859), (1) képlet]

549 mg (1,78 mmól) mitomicin C és 214 mg (4,45 mmól) 50 %-os olajos nátrium-hidrid-diszperzió elegyéhez argon-atmoszférában 6 mi dimetil-formamidot adunk. Azelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd —20°C-ra hütjük és 0,60 ml /65% tiszta anyag tartalmú, H. L. Yale, J. Org. Chem.

36, 3234 ( 1971 )/(3,50 mmól) íenil-formiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig —20°C-on keverjük, majd 1 óra alatt hagyjuk

6

szobahőmérsékletre melegedni. A reakciót szilárd szén-dioxid hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etilacetáttal hígítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (5% MeOH—CH2CI2) és 306 mg (47%) kívánt terméket kapunk. A termék egy mintáját aceton és éter oldószerelegyből átkristályosítjuk: o.p: »280 °C; NMR (piridin-ds, $ ) : 2,02 (s, 3H), 2,72

(m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J = 12, 1 Hz), 3,93 (dd, 1H, J = 10,4 Hz), 4,16(d, 1H, d = 12 Hz), 4,92(t, 1H, J = 10 Hz), 5,24(dd, 1H, J= 10, 4Hz), 8,76(s, 1H);

IR (KBr): 3450, 3300, 1705, 1660, 1580, 1336, 1220, 1063 cm-'.

UV (MeOH, 1 raax) 223, 330, 520 nm. Elemanalízis a Ci6H18N406 képlet alapján: Számított: C: 53,04; H: 5,01; N: 15,46;

Mért: C: 52,75; H: 5,09; N: 15,96.

2. példa

7-[ (trifluor-acetil) -amino] - 9a-metoxi -mitozán [(BL-6878), (2) képlet]

300 mg (0,899 mmól) mitomicin C-ből és 2,25 mmól nátrium-hidridből kiindulva a reakciót az 1. példa eljárása szerint hajtjuk végre. Acilezőszerként 432 mg (1,8 mmól) (p-nitro-fenil)-trifluoracetátot alkalmazunk. Szilikagélen végrehajtott kromatográfiás tisztítással (10% MeOH—CH2CI2) bíborpiros szilárd anyagként kapjuk meg a kívánt terméket (91 mg, 24%); 0. p.: 93—95 °C;

NMR (piridin - ds, S ) : 2.02(s, 3H), 2,74 (m,