193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására

193245

1H), 3.11 (d, 1H, J = = 4Hz), 3,20 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H, J =

= 12, 1Hz), 4,00 (dd, 1H, J= Il,5Hz), 5,00 (r, 1H, J=10Hz), 5,35 (dd, 1H, J= 10,5Hz). IR (KBr) : 3460, 3300, 1720, 1665, 1580, 1335, 1220, 1150, 1065 cm-1.

UV (MeOH, XTM*) 216, 355, 510 nm. Jelentős mennyiségű (120 mg) kiindulási anyagot is visszanyertünk.

Elemanalízis a Ci7Hi7F3N406 képlet alapján: Számított: C: 47,45; H: 3,98; N: 13,01;

Mért: C: 48,10, H: 4,43; N: 12,91;

3. példa

7-(acetil-amino)-9a-metoxi-mitozán [ (BL 6905), (3) képlet]

668 mg (2 minői) mitomicin C-böl és mmól nátrium-hidridből kiindulva az 1. példa eljárása szerint hajtjuk végre a reakciót. Acilezőszerként 314 mg (2 mmól) ecetsav-N-hidroxi-szukcinimid-észtert alkalmazunk. Szilikagélen gyors kromatográfia (3%MeOH — CH2C12) segítségével 200 mg (27%) kívánt terméket kapunk. O. p.: 1 10—1 12 °C.

NMR (piridin-ds, J 2,06(s, 3H), 2,39(s,

3H), 2,75 (m, 1H),

3,12(d, 1H, J=4Hz), 3,24(s, 3H), 3,52(dd, 1H, J = 13 Hz), 3,95 (dd, 1H, J= 10, 4Hz), 4,19 (d, 1H, J =

= 13 Hz), 5,03 (t,

1H, J = 10Hz), 5,34

(dd, 1H,J= 10, 4Hz) ; 10,16 (széles s, IH);

IR (KBr): 3420, 3320, 1700, 1650, 1610, 1575, 1330, 1245, 1055 cm-'.

UV (MeOH, ÍUax) 220, 330, 510 nm. Elemanalízis a C17H20N4O6 . H20 képlet alapján:

Számított: C: 51,77; H: 5,62; N: 14,21;

Mért: C:51,58; H:5,25; N: 14,10.

4. példa

7- [ (2-klór-acetil)-amino] -9a-metoxi-mitozán [ (BL-6904), (4) képlet]

668 mg (2 mmól) mitomicin C-böl és 4 mmól nátrium-hidridből kiindulva a reakciót az 1. példa eljárása szerint végezzük. 520mg (3 mmól) íenil-klór-acetátot alkalmazunk acílezőszerként. Szilikagélen végrehajtott kromatográfiás tisztítás (5% MeOH—CH2C12) segítségével 60 mg (7,3%) kívánt terméket kapunk. O. p.: 118—120°C.

NMR (piridin-d5, iä ) : 2,04 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,15(d, 1H, J = = 4Hz), 3,53 (dd, 1H, J = 12, 1 Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 11,4Hz), 4,64

(s, 2H), 5,01 (t, 1H,

11

J= 10Hz), 5,31 (dd, 1H, J=10,4Hz);

IR(KBr): 3420, 3330, 1760, 1647, 1588, 1480, 1330, 1060 cm'1.

UV(MeOH Xwu) 218, 235(sh), 298(sh), 342, 480 nm.

Körülbelül 100 mg kiindulási anyagot is viszszanyerünk.

Elemanalízis a C17H19CIN4O6 képlet alapján: Számított: C: 49,70; H: 4,66; N: 13,64- Mért: C: 51,31; H: 5,05; N: 11,75.

5. példa

7- (metán-szulfonil-amino) -9a-metoxi - mitozán [ (BL-6885), (5) képlet]

668 mg (2 mmól) mitomicin C és 4 mmól nátrium-hidrid eiegvéhez argon-atmoszférában 6 ml dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet —25°C-ra hűtjük és 454 mg (2 mmól, Kametani és munkatársai, Yakugaku Zasshi, 84, 237 (1963)) (p-nitro-fenil)-metán-szulfonátot adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át —25°C-on keverjük, majd szilárd szén-dioxid hozzáadással a reakciót leállítjuk. A reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk és telített vizes sóoldaíta! mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Piros-bíborszínű szilárd anyagot kamunk maradékként, amelyet semleges aluminium-oxidon kromatográfia segítségével (3% MeOH — —CH2C12) tisztítunk. 100 mg (12%), kívánt terméket kapunk. O. p.: 126—128°C. NMR(piridin-d5, S): 2,28(s, 3H), 2,74(m,

1H), 3,15(d, 1H, J = = 4Hz), 3,24(s, 3H), 3,31 (s,3H), 3,55 (dd, 1H, J = 13, 1Hz), 4,04 (dd, 1H,J= 11, 4Hz); 4,19(d, 1H, J=13Hz), 5,06(1, 1H, J=llHz), 5,48 (dd, 1H, .1 =

= 1 1, 4Hz) ;

IR (KBr) 3450 ,1710, 1650, 1600, 1445, 1335, 1155, 1060 cm-1.

UV (MeOH XTM«) 218, 340, 360, 490 nm. Elemanalízis a Ci6Hi9N408S . H20 képlet alapján:

Számított: C: 43,14; H: 4,75; N: 12,58;

Mért: C: 42,99; H: 4,67; N: 12,60.

6. példa

7 - [3- (terc-butoxi-karbonii-amino) - propionil-amino] -9a-metoxi-mitozán [ (BL-6879), (6) képlet]

350 mg (1,05 mmól) mitomicin C-ből és 2,62 mmól nátrium-hidridből kiindulva a reakciót az 1. példa eljárása szerint hajtjuk végre. Acílezőszerként N-BOC- ß -alanin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert alkalmazunk. Szilikagélen (10% MeOH-CH2Cl2) végzett kromatográfiás tisztítás segítségével 181 mg (34%) kívánt terméket kapunk. O. p.: 121 — _125°C'

NMR (piridin-ds, § ): l,53(s, 9H), 2,03(s,

12

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65