193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására
7 193245 8 A II. táblázat egérben kifejlett B16 melanoma esetében kifejtett rákellenes hatás meghatározására végzett kísérletek eredményeit tartalmazza. BDFi egerekbe szubkután módon ültettük be a rákos inokulumot. 60 napon keresztüli megfigyelést végeztünk. Minden vizsgált dózismennyiség esetében 10 egérből álló állatcsoportot alkalmaztunk, és minden csoport esetében az átlagos túlélési időt határoztuk meg. Kontroll állatokat a hatóanyagot nem tartalmazó hordozóanyaggal oltottunk be, és ezek esetében az átlagos túlélési idő 24,5 nap volt. A kontroll esetre vonatkoztatott túlélési időt határoztuk meg (T/C %), mint a hatásosság mértékét, és meghatároztuk a maximális hatásos és a mi- 5 nimális hatásos dózis értékét. A minimális hatásos dózisnak azt a dózist tekintettük, amely legalább körülbelül 125 T/C % értéket eredményezett. Minden egyes dózis esetében a kísérleti állatokat az 1., 5. és 9. na- 10 pon kezeltük intravénás injekció formájában a vizsgált vegyületekkel. II. B16 Melanoma Vegyület Maximális Példaszám T/C% táblázat hatás dózis1 Minimális hatásos dózis1 Átlagos súlyváltozás2 1 228 C195)3 2 ( 4 ) 3 1-0,6, +0,2 220(220) 2(4) 0,5-2,8, -1,1 3 186(195) 1 (4) 1 +0,6, +0,6 1mg/testsúly kg 2g/nap/egér 3a zárójelben megadott értékek azonos módon alkalmazott mitomicin-C kezelésre vonatkoznak. A III. táblázatban további BDFi egerekben kifejlett B16 melanoma esetében végzett rákellenes hatásvizsgálatok eredményeit foglaltuk össze. Ebben az esetben az állatokat intraperitoneálisan (0,5 ml, 10% brei) oltottuk be a rákos inokulummal. Minden alkalmazott dózis esetében 10—10 állatból álló állatcsoportot alkalmaztunk,és az átlagos túlélési időt határoztuk meg. A kontroll állatokat a hatóanyag esetében alkalmazott és ezúttal hatóanyagot nem tartalmazó injekció-hordozóanyaggal oltottuk be. Ezek átlagos túlélési ideje 20,5 nap volt. A kontroll állatokéra vonatkoztatott átlagos túlélési időt (T/C %) tekintettük a hatásosság mértékének. Minden vizsgált anyag esetében meghatároztuk a maximális hatású dózist és a minimális hatásos dózist. A minimális hatásos dózisnak azt tekintettük, amely legalább körülbelül 125 T/C% értéket eredményezett. Minden dózis esetében a vizsgált állatokat az 1„ 5. és 9. napon intraperitoneálisan kezeltük a vizsgált vegyületekkel. 35 40 III. táblázat B16 Melanoma Vegyület Példaszám Minimális Átlagos Maximális hatás hatásos súlyválto-T/C% dózis1 dózis1 zás2 3 249(173)3 4(2) 0,5 -0,4 13 173(173) 1,5(2) 1,5 16 270(202) 7,0(3) 7,0 +1,2, 1,2 Vg/testsúly kg 2g/nap/egér 3a zárójelben az azonos módon alkalmazott mitomicin C esetében tapasztalt értéket adjuk meg. A IV. táblázatban összefoglaltuk azokat a kísérleti eredményeket, amelyeket abban az esetben tapasztaltunk, amikor a találmány szerinti eljárás 1., 3. és 13. példájában előállított vegyületek mitomicin C-hez viszonyított relatív myeloszupresszív hatását vizsgáltuk ezeket intravénás úton egerekbe adagolva. Az egereknek a 0. napon egy dózisban adagoltuk a vizsgált vegyületeket és a fehér vértestek számát a 0., 4. és 7. napon határoztuk meg (WBC). A 4. és 7. napon meghatározott értékeket, mint %-os változást adtuk meg a IV. 5
