193245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-mitozánok előállítására
193245 hatunk oldószerként. A találmány szerinti eljáráson belül a mitomicin anionos formájának előállítása az irodalomban leírt egyéb anion kialakítási módszerekkel is történhet. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, mivel a mitomicin C-hez viszonyítva nagy rák-ellenes hatással és alacsony toxicitással rendelkeznek pl. az alábbiak; a 7- (formil-amino) -9a-metoxi-mitozán (1. példa) ,a 7-(acetil-amino)-9a-metoxi-mitozán (3. példa) és a 7-(ciklopropán-karbonil-amino)-9a-metoxi-mitozán (13. példa). Ezek a vegyületek a (III) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azon alcsoportját képviselik, amelyekben az általános képletben R7 jelentése 1—5 szénatomszámú alkanoil-csoport vagy 4—8 szénatomszámú cikloalkil-karbonil-csoport, és amelyek a találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek. P-388 Murine Leukémia elleni aktivitás Az I. Táblázatban összefoglaltuk intraperitoneális úton, 106 sejtet tartalmazó P-388 murine leukémia-inokulummal beoltott, és különböző találmány szerinti eljárással előállított anyagokkal, illetve mitomicin C-vel kezelt CDF[ nőstény egerek esetében végzett laboratóriumi kísérletek eredményeit. A kezelés során különböző dózisokat alkalmaztunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegvületeket intraperitoneális úton injekcióban adagoltuk. Minden dózis esetében 6 egérből álló állatcsoportot alkalmaztunk és 5 ezeket az inokulálás napján kezeltük egy dózis vizsgált vegyülettel. Minden kísérletben sóoldattal kezelt egércsoportot alkalmaztunk kontrollként. Pozitív kontrollként mitomicin 5 C-vel kezelt egércsoportokat alkalmaztunk. 30 napon keresztül meghatároztuk a túlélő állatok számát, és ezt meghatároztuk a kezelés utáni 30. napon is. Az egereket a kezelés előtt lemértük, és hat nappal a kezelés 10 után is lemértük. A súly változást tekintettük a hatóanyag toxicitása mértékének. Egy 20 gos egér esetében körülbelül 2 g súlyveszteséget nem tekintettünk túlzottnak. A hatáseredményeket T/C %-ban határoztuk meg, 15 ami a kezelt egércsoport esetében az átlagos túlélési idő viszonya a sóoldattal kezelt egércsoport átlagos túlélési idejéhez, százalékban kifejezve. A sóoldattal kezelt állatok általában kilenc napon belül elpusztultak. A 20 táblázatban a maximális hatást T/C %-ban adjuk meg, és megadjuk az ennek kifejtéséhez szükséges dózist is. A zárójelben megadott értékek a mitomicin C pozitív kontroll alkalmazás esetében kapott eredmények. így 25 a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek relatív hatásossága a mitomicin C-hez viszonyítva meghatározható. A minimális T/C % értéket 125-nek vettük. A táblázatban megadott minimális hatásos dózis a 30 125 T/C % értéket adó dózis. A táblázatban megadott átlagos súlyváltozás-értékek a maximális hatásos dózis és a minimális hatásos dózis adagolása esetében tapasztalt átlagos súly veszteség-értékek-6 I. táblázat P-388 murine leukémia inhibiálása Vegyület Maximális hatás Példaszám T/C% dózis1 Minimális hatásos dózis1 Átlagos súlyváltozás2 1 183(144)3 3,2(3,2) 3 1,6 "2,1, -1,3 244(228) 6,4(4,8) 0,4-2,2, +0,3 2 183(228) 6,4(4,8) 0,8-1,0, +0,5 6 183(228) 12,8(4,8) 0,8 —0,8, +0,4 5 219(263) 25,6(4,8) 0,8-2,8, -1,3 3 233(228) 6,4(3,2) 0,2-1,4, +0,3 13 250(228) 12,8(3,2) 0,2-1,8, +0,4 14 163(363) 3,2(4,8) 0,2-0,6, +0,6 (BL-6938) 11 200(244) 6,4(4,8) 0,2-2,2, -1,4 10 189(356) 6,4(4,8) 0,2-1,2, -0,3 7 213(313) 3,2(3,2) 0,1-0,3, +0,6 9 206(313) 3,2(3,?.) 0,025-1,8, +2,3 15 8 229(241) 3,2(4,8) 0,2 1 O' 1 o 1mg/test 2 / •* g/eger, kg maximális és minimális hatásos dózis i alkalmazás esetében 3a zárójelben megadott értékek a mitomicin C alkalmazás esetére vonatkoznak. 4
