193238. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indanil-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
193238 4 3 Táblázat A vizsgált vegyület Adag (orális) mg/testsúly, kg A jobb hátsó talp gyógyulása, %-a 6-(2,4-difluorfenoxi)-5-metán-4*0,1 36 szulfonil-1-indanon (ismert vegyület) 4*0,3 42 N- [1-0xo-3^-hidroxi-6-(2,4-diflu-4x0,1 48 or-fenoxi)-indán- 5-ill-metánszul-4*0,3 56 fonamid Az új vegyületeket ennélfogva a galenikus gyógyszerkészítmények előállításához szokásosan használt hordozóanyagokkal kombinálva reumatikus betegségek, mint például reumatikus izületi gyulladás, ostearthritis vagy az ízületi merevséget okozó csigolyagyulladás (spondylitis ankylopoetica) ellen, továbbá tüdőasztma, szénaláz stb. ellen lehet alkalmazni. Említésre méltó továbbá, hogy az (1) általános képletű indanilszármazékok mindezeken túlmenően még a migrén és a dysmennorhoea (menstruációs zavar, fájdalmas menstruáció) kezelésére is alkalmasak és a trombózis kockázatát csökkentik. A találmány szerinti vegyületek között — meglepő módon —olyanok is vannak, amelyek mindezeken túlmenően még kifejezett fekélyellenes (antiulcerogén) és tumorgátló hatással is rendelkeznek. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő, nevezetesen a hatóanyago(ka)t alkalmas hozzátétanyagokkal. hordozoanyagokkal és izjavító anyagokkal kombinálva a kívánt gyógyszeralakká, mint például tablettákká, drazsékká, kapszulázott készítményekké, oldatokká, inhalációs készítményekké stb. formulázzuk. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, a drazsék és a kapszulázott készítmények alkalmasak. Ezek példának okáért 1- 250 mg hatóanyagot és 50 mg - 2 g farmakológiái szempontból hatástalan hordozóanyagot, így például laktózt, amilózt, talkumot, zselatint, magrlézium-sztearátot és hasonlókat, valamint szokásosan használt hozzátétanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei ismertek, vagy azokat ismert módon elő lehet állítani. Az alábbiakban következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megmagyarázását szolgálják. 1. példa Kétliteres Erlenmeyer-lombikban levő 500 ml steril vizes tápoldatot beoltunk az Aspergillus niger ATCC 10577 vagy az Aspergillus niger NRRL 3228 törzs ferdeagar-tenyészetével, majd a beoltott oldatot 60 órán keresztül 28°C hőmérsékleten rázatjuk. Az ol- 25 dat összetétele: 3,0% glükóz, 1,0% kukoricalekvár, 0,2% nátrium-nitrát, 0,1% kálium-dihidrogén-foszfát, 3Q 0,2% dikálium-hidrogén-foszfát, 0,05% magnézium-szulfát-heptahidrát, 0,002%vas(II)-szulfát-heptahidrát és 0,05% kálium-klorid. Ezt az előtenyészetet steril körülmények 35 között átvezetjük egy húszliteres előfermentálóba, melybe előzőleg 15 liter fenti összetételű tápoldatot adagoltunk be. Habzásgátló szerként Silicon SH-t adunk hozzá, majd 29°C hőmérsékleten, 0,7 bar túlnyomással 40 végzett levegőztetés (15 liter/perc) valamint keverés (220 fordulat/perc) közben 24 órán át szaporítjuk a mikroorganizmust. Ezt követően a fenti tenyészetből steril . körülmények között kiveszünk 0,9 litert és 5 ezzel beoltunk egy húszliteres főfermentorban levő 14 liter tápoldatot, melynek összetétele a fentiekben megadott. Ezután a fermentációt az előfermentálásnál megadott körül- 50 mények között 12 órán át végezzük (növekedési fázis), ezt követően 3,0 g N-[l-oxo-6-fenoxi-indan-5-il]-metánszulfonamid 60 ml dimetil-formamiddal készült steril oldatát adjuk hozzá és a fermentációt a fentiekben leírt kö- 55 rülmények között még 48 órán át folytatjuk. A tenyészetet ezután két ízben, alkalmanként 10 liter metil-izobutil-ketonnal extraháljuk, majd a kivonatokat vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagéloszlopon gQ kromatografáljuk, ennek során az eluálást fokozatosan változó összetételű diklór-metán — aceton eleggyel végezzük. Az anyagot aceton — diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk és így 1,74 g N- [l-oxo-3ß-hidroxi-6-fenoxi-indan-5-il] -metánszulfonamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 148-150°C. 3
