193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására

193233

7-klór-l 1 - ( 1 -metil-piperidin-4-il ) -5H, 1 lH-pirrolo[2,l-c] [1,4] benzoxazepin;

N-fenil-4-(5H,1 IH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin- 11 -il) -1-piperidin-karboxamid;

7 - klór - ll-(piperidin-4-il) - 5H,11H - pirrolo [2,1-c] [1,4]-benzoxazepin;

11-{1- [2- (2-trifluormetil-fenil)-etil] -piperidin-4-il]-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-fumarát; és

3-metil-l 1 - ( 1 -metil-piperidin-4-il) -5H, 1 lH-pirrolo[2,l-c] [1,4] benzoxazepin.

A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.

1. példa

[l-(2-fluor-benzil)-2-pirril] -( 1-metil-piperidin-4-il ) -metanol

2,43 g (0,1 mól), 15 ml tetrahidrofuránban oldott magnézium-forgácshoz néhány csepp 1,2-dibróm-etánt adtunk, majd néhány csepp 4-klór-l-metil-piperidin 30 ml tetrahidrofurános oldatát (a hidroklorid-sóból felszabadítva) (op.: 163°C, 13,5 g, 0,1 mól) adtuk hozzá. A reakcíóelegyet melegítettük, majd a 4-klór-Fmetil-piperidin-oldat hozzáadása során a reakcíóelegyet refluxfeltét alatt enyhén forraltuk 30 percen keresztül. Az elegyet további 1 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk, ezalatt az idő alatt opálossá vált. Ekkor a fűtést megszűntettük, és az oldathoz 40 ml tetrahidrofuránban oldott, 10,1 g (0,05 mól) 1- (2-fluor-benzil)-pirrol-2-karboxaldehidet adtunk 15 perc alatt (az oldat kitisztult! és a kapott oldatot további egy órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk. Az elegyet kb. az eredeti térfogatának felére pároltuk be, 500 ml jeges ammónium-klorid-oldatra öntöttük, 15 percig kevertettük, és éterrel extraháltuk. Az éteres oldatot kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített sóoldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószereket lepárolva egy olajat kaptunk, mely petróleum-éterrel való eldörzsölés hatására megszilárdult. 11,6 g (77%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 109—112°C. Ennek egy részét hexán-éter 4:1 arányú elegyéből átkristályosítva kristályos terméket kaptunk. Op.: 112—114°C. Elemanalízis a C18H23FN20 képlet alapján: Számított: C% = 71,49, H% = 7,67,

N% = 9,27;

Talált: C% = 71,31, H% = 7,75,

N% =9,18.

2. példa

1 l-(l-metil-piperidin-4-iI)-5H,l 1 H-pirrolo

[2,1-c] [1,4] benzoxazepin

50 ml benzolban szuszpendált 2,0 g (0,04 mól) (50%-os hexánnal kezelt olaj) nátrium-hidridet adtunk 10,0 g (0,33 mól) [1- (2-fluor-benzil) -2-pirril] - ( 1 -metil-piperidin-4-il)-metanol 100 ml benzolos szuszpenziójához, majd az elegyhez 50 ml dimetil-formamidot csepegtettünk. Az elegyet refluxfeltét alatt kevertetés közben 90°C hőmérsékleten forraltuk 1 órán keresztül. Lehűtés után az

15

oldószereket lehajtva egy félszilárd terméket kaptunk, melyet 500 ml vízbe öntöttünk, 10 percen keresztül kevertettük, és éter:etil-acetát elegyével extraháltuk. A szerves fázist ezután kétszer vízzel mostuk, majd megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószereket lehajtottuk, így egy olyan olajos terméket kaptunk, amely hexánnal való éldörzsölés után megszilárdult. Hozam: 9,0 g (95%) Op.: 100—120°C. A kapott anyag egy részét hexán-éter 3:1 arányú elegyéből átkristályosítva 102—103°C-on olvadó kristályos anyagot kaptunk.

Elemanalízis a C18H22N20 képlet alapján: Számított: C% = 76,56, H% = 7,85,

N% = 9,92;

Talált: C% = 76,39, H% = 7,68,

N% =9,90.

3. példa

11-( l-ciano-piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo

[2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása

25 g (0,18 mól) őrölt kálium-karbonátot adtunk 100 ml kloroformban oldott 10,6 g (0,1 mól) bróm-cián oldatához, majd az elegyet refluxfeltét alatt forraltuk, és 24 g (0,085 mól) 11 - ( 1 -metil-piperidin-4-il) - 5H,

1 IH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint adtunk 100 ml kloroformos oldat formájában az előző oldathoz 1 óra alatt.

Miután a reakcíóelegyet két órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk (60°C hőmérsékleten) az elegyet lehűtöttük, szűrtük, bepároltuk, így 25 g szilárd anyagot kaptunk. Op.: 80—90°C. Ennek a kapott anyagnak 4 g-ját hexán:aceton 5:1 arányú elegyéből átkristályosítva 2,9 g (76%) kristályos anyagot kaptunk. Op.: 120—122°C.

Elemanalízis a C18Hl9N30 képlet alapján: Számított: C% = 73,69, H% = 6,53,

N% _ I4t32;

Talált: C% = 73,40,’ H% = 6,58,

N% = 14,28.

4. példa

4-(5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-11-il )-piperidin-l-karboxamid-oxim előállítása

50 ml dimetil-formamidhoz ll-(l-ciano-piperidin-4-il)-5H, 1 IH-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepint (6,5 g 0,022 mól), 2,6 g (0,04 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 9,7 g (0,07 mól) őrölt kálium-karbonátot adtunk.

Miután az elegyet 100°C-on 2 órán keresztül kevertettük, a reakcíóelegyet lehűtöttük, 500 ml vízbe öntöttük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist kétszer vízzel mostuk, majd megszárítottuk (telített nátrium-klorid, vízmentes magnézium-szulfát).

Szűrés után az oldószert lehajtottuk, így

3.4 g (47%) szilárd anyagot kaptunk. Op.: 105°C. Ezt az anyagot kétszer hexán/aceton 5:1 arányú elegyéből kristályosítottuk át, így

2.4 g szilárd terméket kaptunk. Op. 170— 172°C.

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9