193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 -trifluormetil - fenil) - etil - metánszulfonátot (5,41 g, 0,021 mól) és 10,8 g kálium-karbonátot oldottunk 150 ml dimetil-formamidban, majd a reakcióelegyet 75°C-on tartottuk 4 1/2 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium szulfát). Az oldatot leszűrtük, majd bepárolva olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (30% etil-acetát/diklór-metán), így 2,65 g (33%) olajat kaptunk. A fumarátsót úgy állítottuk elő, hogy izopropanolban oldott egy ekvivalens mennyiségű fumársavat adtunk az amin izopropanolos oldatához. A kikristályosodott fumarátsót leszűrtük és forró metanol/izopropanol elegyében eldörzsöltük, így 2,35 g (23%) szilárd, cím szerinti terméket nyertünk, op.: 186— 188°C (bomlik). Elemanalízis a C26H27F3N2OC4H404 képlet Számított: C% = 64,74, H%=5.61, N% = 4,94. Talált: C% = 64,90, H% = 5,76, N% = 4,94. 61. példa 3-Metil-l l-( l-metil-piperidin-4-il)-5H,l 1H -pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 20 ml dimetil-íormamid és benzol 20:80 térfogatarányú elegyében nátrium-hidridet (3,20 g, 60%-os olajos diszperzió, kétszer hexánnal mosott) diszpergáltunk, majd 80 ml ugyanilyen oldószerben oldott 15,45 g, (0,088 mól) [ 1 - (2-fluorbenzil) -5-metil-pirrol-2-il] - ( 1- -metil-piperidin-4-il)-metanolt adtunk hozzá. A reakcióelegyet 70°C hőmérsékleten tartottuk 5 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntöttük, majd kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezt az oldatot bepárolva félszilárd terméket kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (eluens: 4% metanol/ /diklór-metán), így 9,90 g (68%) szilárd anyagot kaptunk, op: 131 — 136°C. A nyersterméket kétszer izopropil-éter/hexán 1:2 térfogatarányú elegyébő) átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 136—138,5°C. Elemanalízis a C19H24N20 képlet alapján: Számított: C% = 76,99, H% = 8,16, N% =9,45; Talált: C% = 77,07, H% = 8,26, N% =9,40. 62. példa 6-klór-l 1 - ( 1 -metil-piperidin-4-iI)-5H, 11H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 230 ml tetrahidrofuránban oldott 25,1 g (0,075 mól) [l-(6-klór-2-fluor-benzil)-2-pir-47 ril]-(l-metil-piperidin-4-il)-metanolhoz 9,2 g (0,082 mól) kálium-terc-butoxidot adtunk. A reakcióelegyet fél órán keresztül kevertük 50°C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 20 ml vizet adtunk, és a szerves fázist egyszer vízzel mostuk. A vizes fázist ezután etil-acetáttal extraháltuk, és az egyesített szerves fázisokat híg sósavoldattal mostuk, és telített nátrium-klorid-oldat és vízmentes magnézium-szulfát segítségével megszárítottuk. A kapott anyagot bepárolva 24 g szilárd anyagot kaptunk. O.p.: 105—111°C. A nyersterméket izopropil-éterből átkristályosítva 17,3 g szilárd anyagot kaptunk. Kitermelés: 73%. O.p.: 104—7°C. A kapott anyag egy részét nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (4% metanol/diklór-metán), és így analitikailag tiszta szilárd anyagot kaptunk. O.p.: 107— 110°C. Elemanalízis a C18H2]C1N20 képlet alapján: Számított: C: 68,24%; H: 6,68%; N: 8,84%; Talált: C: 68,23%; H: 6,65%; N: 8,78%. 63. példa 8-Fluor-l 1 - ( 1 -metil-piperidin-4-il) -5H, 11H -pirrolo[2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 320 ml tetrahidrofuránban oldott 28,1 g (0,088 mól) [ 1 - (2,4-difluor-benzil)-2-pirril] - - ( 1 -metil-piperidin-4-il) -metanolhoz 11,3 g (0,10 mól) kálium-terc-butoxidot adtunk. A reakcióelegyet 50°C-ra melegítettük fel, 15 percig ezen a hőmérsékleten tartottuk, etil-acetátot adtunk hozzá és kétszer vízzel mostuk. A kapott oldatot bepárolva 115—120°C-on olvadó szilárd anyagot kaptunk. Az amint flash-kromatográfiásan (5% metanol/diklór-metán) tisztítottuk,így 22,95 g (87%) szilárd anyagot kaptunk. O.p.: 126— 129°C. Ebből az anyagból 4,0 g-ot izopropil-éterből átkristályosítva 3,1 g analitikai tisztaságú terméket nyertünk. O.p.: 125—127°C. Elemanalízis a C,8H21FN20 képlet alapján: Számított: C: 71,98%; H: 7,05%; N: 9,33%; Talált: C: 72,16%; H: 7,08%; N: 9,35%. 64. példa 7-Fluor-l 1 - ( 1 -metil-piperidin-4-il) -5H,11H -pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepin előállítása 50 ml vízmentes benzol és nátrium-hidrid (60%-os hexánnal mosott olajos szuszpenzió, 4,8 g, 0,12 mól) 200 ml benzolban és 75 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 28 g (0,086 mól) [l-(2,5-difluor-benzil)-pirrol-2- -il] -(l-metil-piperidin-4-il)-metanolt adtunk. 3 órán 90°C-on kevertük az elegyet, majd egy liter jeges vízbe öntöttük, és 5 percig kevertük. Ezután 300 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és a szerves fázist elválasztottuk, vízzel mostuk és megszárítottuk, (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert lepárolva 23 g szilárd anyagot nyertünk. O.p.: 109—110°C. Ezt az anyagot szilikagél-oszlopon nagynyo-25 48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
