193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 Elemanalízis a C26H27FN202 képlet alapján: Számított: C% = 74,62, H% = 6,50, N% = 6,69; Talált: C% = 74,81, H% = 6,63, N% =6,71. 56. példa 11-{1-[4-(4-Fluor-fenil)-4-hidroxi-butiI] - piperidin-4-il[-5H,l 1 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin-fumarát előállítása 5,1 g (0,019 mól) 11 - (piperidin-4-il)-5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin, 4,62 g (0,022 mól) 4-klór-l-(4-fluor-fenil)-butanol, 10,2 g kálium-karbonát, 0,1 g kálium-jodid és 130 ml n-butil-acetát eiegyét 45°C hőmérsékleten tartottuk 48 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, leszűrtük, bepárolva olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán (3% metanol/diklór-metán) tisztítottuk, így 2,3 g (28%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 57—67°C. Az amin fumarát-sóját úgy képeztük, hogy az aminhoz dietil-éterben oldott fumársavat adtunk, így 1,85 g (18%), cím szerinti terméket kaptunk, op.: 95—105°C. Elemanalízis a C27H3,FN202'C4H404 képlet alapján: Számított: C% = 67,62, H% = 6,41, N% =5,09; Talált: C% = 67,24, H% = 6,37, N% = 5,14. 57. példa 7-Klór-l l-(l-metil-piperidin-4-il)-5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása Nátrium-hidrid (60%-os olajos diszperzió, egyszer hexánban mosott) és 75 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 83,7 g (0,248 mól), 200 ml, 25% dimetil-formamidot tartalmazó benzolban oldott [l-(5-klór-2-fluor-benzil )-2-pirril] ( 1 -met il-piper id in-4-il) - metanolt adtunk. A reakcióelegyet 70°C hőmérsékleten 3,5 órán keresztül tartottuk. A reakcióelegyet ezután vízbe öntöttük. A vizes fázist kétszer etil-acetáttal extraháltuk, majd megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). Ezt az oldatot leszűrtük és bepároltuk, így 59,2 g (75%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 165— 167,5°C. A kapott szilárd anyag 5,0 g-ját tetrahidrofurán/dietil-éter 2:3 térfogatarányú elegyéből kristályosítottunk át, így 3,05 g analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 165—167,5°C. Elemanalízis a C18H21C1N20 képlet alapján: Számított: C% = 68,24, H% = 6,68, N% = 8,84; Talált: C% = 68,54, H% = 6,79, N% = 9,04. 58. példa N-Fenil-4-(5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-11 -il)-1-piperidin-karboxamid előállítása 4,8 g (0,018 mól) 11-(piperidin-4-il) -5H, 11H - pirrolo[2,l-c] [1,4] benzoxazepint és 2,14 ml (0,02 mól) fenil-izocianátot 140 ml 24 45 benzolban oldottunk, majd a reakcióelegyet 65°G hőmérsékleten 1 órán keresztül tartottuk. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, a terméket leszűrtük és megszárítottuk, így 6,25 g (90%) szilárd nyersterméket kaptunk, op.: 184—192°C. A nyersterméket tetrahidrofurán/dietil-éter 1:4 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 5,9 g (85%) analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk, op.: 167—170°C. Elemanalízis a C24H25N302 képlet alapján: Számított: C% = 74,39, H% = 6,50, N% = 10,84; Talált: C% = 74,38, H% = 6,61, N% = 10,88. 59. példa 7-Klór-l l-(piperidin-4-il)-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 11,95 g (0,038 mól) 7-klór-l 1 -( 1 -metil-piperidin-4-il)-5H,l lH-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzoxazepin, 22 g kálium-karbonát és 200 ml diklór-metán oldatához 8,8 g (0,04 mól) 2,2,2- -triklór-etil-kloroformátot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 órán keresztül kevertettük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntöttük és kétszer diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát). Az oldatot les?.űrtük és bepárolva olajat kaptunk. A karbamátot flash-kromatográfiásan tisztítottuk, így 14,6 g (80%) olajat kaptunk. Ezt az olajat további tisztítás nélkül használtuk fel. A karbamát-intermedier 150 ml tetrahidrofurános oldatához (14,5 g) 3,6 g (0,06 mól) jégecetet és aktivált fém-cinket (egyszer híg sósavval és kétszer vízzel mosott) adtunk a jégfürdő hőmérsékletén. Az elegyet szobahőmérsékleten fél órán keresztül kevertettük és bepároltuk. A kapott olajat telített nátrium-karbonát-oldattal vettük fel és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Az oldatot leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (tetrahidrofurán/dietil-amin, 100:1), így 5,6 g (62%, 49% az N-metil-aminból) szilárd anyagot kaptunk, op: 98—T10°C. A nyerstermék egy részét izopropil éter/hexán 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítottuk át, így analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 115— 117°C. Elemanalízis a C17H19C1N20 képlet alapján: Számított: C% = 67,43, H% = 6,32, Talált: C% = 67,68, H% = 6,44, 60. példa 11 -{1 - [2-(2-Trifluormetil-fenil )-etil] -piperidin-4-il}-5H,11 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin-fumárát előállítása 4,93 g (0,018 mól) 11-(piperidin-4-il)-5H, 1 IH-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepint, 2-(2-46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
