193233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-benzoxazepinek előállítására
193233 46. példa 11-{1- [2-(3-Trifluormetil-fenil)-etil] -piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin előállítása 125 ml dimetil-formamidban oldott 6,15 g (0,023 mól) 11-(piperidin-4-íl)-5H, 1 lH-pírrolo[2,l-c] [1,4]benzoxazepint, 7,27 g (0,027 mól) 2- (3-trifluormetil-fenil) -etil-metánszulíonátot, 10,6 g kálium-karbonátot 5 órán keresztül 65°C hőmérsékleten tartottunk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntöttük, és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Ezt az oldatot ezután bepároltuk, így olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metán/dietil-amin; 5:95:0,5), így 4,75 g (74%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 92—99°C. A nyers terméket izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd terméket kapunk, op.: 99—100,5°C. Elemanalízis a C26H27F3N20 képlet alapján: Számított: C% = 70,89, H% = 6,18, N% =6,36; Talált: C% = 70,93, H% = 6,20, N% = 6,32. 47. példa 11 -{1 - [2-(3-Klór-fenil)-etil] -piperidin-4- -il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepin előállítása 130 ml N-butil-acetátban oldott 6,05 g (0,023 mól) 11- (piperidin-4-il) -5H, 1 1 H-pirrolo [2,1 -c] [1,4] benzoxazepint, 4,74 g (0,027 mól) 3-klór-etil-kloridot, 10,9 g kálium-karbonátot, 0,1 g kálium-jodidot refluxfeltét alatt 50 órán keresztül forraltunk. A reakcióelegyet lehűtöttük, leszűrtük, bepárolva olajat kaptunk. Az amint nagynyomású kromatográfiásan tisztítottuk (1% metanol/diklór-metán), így 4,15 g (44%) nyersterméket kaptunk, op.: 101— -107°C. Ezt a szilárd anyagot izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 98—100°C. Elemanalízis a C25H27C1N20 képlet alapján: Számított: C% = 73,79, H% = 6,69, N% = 6,88; Talált: C% = 73,86, H% = 6,86, N% = 6,88. 48. példa 11 -{1 - [2-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo[2,1-c] [1,4]benzoxazepin előállítása 120 ml dimetil-formamidban oldott 5,8 g (0,022 mól) 11- (piperidin-4-il) -5H, 11 H-pirrolo [2,1-c] [ 1,4] benzoxazepint, 11,0 g kálium-karbonátot és 7,53 g (0,026 mól) 2- (3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil-metánszulfonátot 70°C hőmérsékleten tartottunk 4,5 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntöttük és kétszer etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, víz41 mentes nátrium-szulfát). A kapott oldatot bepárolva olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metán), így 5,9 g (58%) szilárd terméket kaptunk, op.: 91—99°C. A nyers terméket kétszer izopropil-éterből átkristályosítva analitikai tisztaságú, szilárd, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 86—88°C. Elemanalízis a C24H34N204 képlet alapján: Számított: C% = 72,70, H% = 7,41, N% = 6,06; Talált: C% = 72,58, H% = 7,35, N% = 5,95.. 49. példa 11 -{1 - [2-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil] - -piperidin-4-il}-5H,l 1 H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 110 ml n-butil-acetátban oldott 5,1 g (0,019 mól) 11-(piperidin-4-il) -5H,1 lH-pirrolo [2,1-c] [1,4]-benzoxazepint, 4,25 g (0,022 mól) 4-hidroxi-3-metoxi-fenetil-kloridot és 11 g nátrium-hidrogénkarbonátot refluxfeltét alatt 18 órán keresztül forraltuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtöttük, leszűrtük és bepárolva olajat kaptunk. Az amint nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítottuk (etil-acetát/diklór-metár/metanol; 25:75:1), így 5,65 g, (71%) szilárd anyagot kaptunk, op.: 163—172°C (bomlik). Ennek a szilárd terméknek egy részét izopropil-éter/metanol 10:1 arányú elegyéből átkristályosítva nyertük, op.: 169,5— 172°C (bomlik). Elemanalízis a C26H30N2O3 képlet, alapján: Számított: C%= 74,61, H% = 7,22, N% =6,69; Talált: C%= 74,23, H% = 7,24, N% =6,51. 50. példa 8-Klór-l l-(1-metil-piperidin-4-il)-5H,l 1H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzoxazepin előállítása 25 ml 20% dimetil-formamidot tartalmazó benzolban 0,65 g (0,002 mól) [1-(4-klór-2-fluor benzil) -2-pirril] - ( 1 -metil-piperidin-4-il) - -metanolt és nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió, 0,12 g, 0,0023 mól, egyszer hexánnal mosott) oldottunk, és a reakcióelegyet 80°C hőmérsékleten tartottuk 7 órán keresztül A reakcióelegyet jeges nátrium-klorid-oldathoz öntöttük és etil-acetátot adtunk hozzá. A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk és megszárítottuk (telített nátrium-klorid-oldat, vízmentes nátrium-szulfát). A kapott oldatot leszűrtük és bepároltuk, így 0,63 g szilárd terméket kaptunk, op.: 155—171°C. A nyersterméket izopropil-éterből átkristályosítva 0,35 g (55%) szilárd, cím szerinti terméket kaptunk, op.: 177—179,5°C. Elemanalízis a C18H21C1N20 képlet alapján: Számított: C% = 68,24, H% = 6,68, N% = 8,84; 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
